細胞外小胞とRNA、受容体、ウィルス

RNAはDNAと異なり、不安定で可変性に富み
様々なバイオタイプのRNAが確認されています。
それらは免疫反応を含む
細胞と細胞とをつなぐシステム関わっています。
その連携を支える一つの手段は
細胞外小胞による輸送です。
--
Killian O’Brien, Koen Breyne(敬称略)ら
医療研究グループはRNAのバイオタイプごとの
細胞外小胞の内容物としての機能を総括されています(1)。
その内容の一部、追記、考察を読者の方と
情報共有したいと思います。

//tRNA fragments//ーー
tRNA fragmentsは細胞外小胞の中の
スモールノンコードRNAsの中で最も豊富に含まれます。
このtRNA fragmentsは遺伝子発現やエピジェネティックの
制御に関わっています。とりわけ
〇免疫調整(2)
〇癌の成長(3,4)
これらとの関わりが報告されています。
--
tRNA fragmentsは細胞外小胞によってその量に
バラつきがあります。
T細胞ではその細胞種の45%は1.5倍の量を
他の細胞に比べて含んでいました(2)。
また、
tRNA fragmentsの細胞外小胞への取り込みは
細胞の状態によっても変わります。
前述した免疫細胞では免疫が活性化するかどうかによって
tRNA fragmentsの細胞外小胞の量は変わります。
--
しかし、
細胞外小胞内のtRNAやそのfragments(破片)が
受け細胞でどのような機能を持つかという詳細は
まだわかっていない部分もあります。

//snoRNAs//ーー
snoRNAsは他のRNA種の化学的な修正を行う事に
関連します。
このsnoRNAsは細胞内よりも細胞外小胞内に
相対的に多く含まれています。
snoRNAも親細胞の生物学的な状態によって
その内容量は影響を受けます。
例えば、
〇樹状細胞(5)
〇マクロファージ(6)
これらの免疫活性の状態に影響を受けます。
また、これら免疫細胞との相互作用と関連して
細胞外小胞内のsnoRNASは炎症反応にも関与します。

//ncRNAs信号と細胞受容体//ーー
細胞外小胞内のncRNAは以下の細胞質の受容体
(とりわけ免疫関連受容体)と
直接的な相互作用をしています。
〇RIG-Ⅰ-like receptors
〇Pathogen-associated molecular patterns(PAMPs)
〇NoD-like receptor family
〇Damage-associated molecular patterns(DAMPs)
--
とりわけ細胞外小胞内に含まれる
微生物のRNAは免疫惹起します。
例えば
マクロファージから放出された
細胞外小胞内の人結核菌RNAは
他のマクロファージに取り込まれます。
その過程でRIG-Ⅰ依存的に
タイプⅠインターフェロンが生成されます。
それによって微生物に免疫的にダメージを与え
死滅させます(7)。
これはB細胞で同様に
エプステイン・バールウィルスでも生じます(8)。
癌のケースではRN7SL1、RIG-Ⅰ、インターフェロンが
細胞外小胞のRNAによって誘発され、
癌の成長、治療抵抗性と関係するといわれています(9,10)。
このように免疫系の受容体を活性化させるRNAは
細胞内では"foreign"、つまり異物として
認識されています。
--
細胞外小胞のRNAはオートファジー受容体も
細胞質で認識します。
例えば、
細胞外小胞、リボ核タンパク質内のvtRNAは
オートファジーの重要な制御因子です(11,12)。
このvtRNAは大腸がんのケースでは
血液系ではない細胞外小胞RNAに制限されていましたが、
グリオーマでは少量存在していました(13)。
--
このような細胞外小胞内のRNAは
細胞質に到達しなくても受け細胞に影響を与える
潜在性があります。
具体的には細胞膜、エンドソーム内に含まれる
トール様受容体(TLRs)です。
これは自然免疫反応を誘発します(14)。
例えば
TLR3, TLR7, TLR8, TLR9。
こえらはPAMPs, DAMPsに影響を与えます。
細胞外小胞内のRNAはエンドソーム内で膜が破れると
それが放出され、上述したTLRsを刺激します。
実際に
miR-21, miR-29a。
これらが肺癌細胞から放出され、
TLR7, TLR8を活性化させ、炎症反応を促進しました(15)。
let-7a, let-7e
これらはTLR7と結合し、活性化させました。
このTLR7は神経変性疾患や癌と関わりがあります(16,17)。

//細胞外小胞とウィルス輸送//ーー
細胞外に存在するウィルスの核酸(RNAなど)は
細胞外小胞に内包され、
周辺の細胞の抗ウィルス反応を誘発します。
この細胞外小胞はウィルスのRNAの輸送や
ウィルスの生体内での機能を助ける働きがあります。
実際に
エンベロープ膜がない
〇leishmania RNA virus 1
〇hepatitis A virus
〇hepatitis C virus
これらは細胞外小胞に内包され
宿主の免疫監視を逃れる機序がある
と報告されています(18-20)。
細胞外小胞に含まれるウィルスの構成物質は
RNAなど拡散に限らず、
タンパク質、エンベロープ膜なども含まれます。
また、ウィルスは
ウィルス粒子を輸送しなくても
ウィルスの機能を細胞外小胞を介して
輸送できる事が知られています。
例えば、hepatitis C virusです(21,22)。
また、retrovirus-derived Gag protein ARC
を人、ハエにエンコードしたケースでは
mRNAを含むカプシドが形成、放出されました(23,24)。
このARC RNAが細胞外小胞を介して
シナプス間の輸送が確認され、
シナプス形成に影響を与えたとされています。

//考察//ーー
特に新型コロナウィルスを含むRNAウィルスに関しては
細胞外小胞を含む細胞間の移動によって
ウィルス数や免疫反応に影響を与えることが推測されます。
新型コロナウィルスに関しては
細胞外小胞が体内でどのようにその分散に影響を
与えているかという報告は少なくとも多くはありませんが、
C型肝炎ウィルスなどと同様に可能性が考えられます。
実際に新型コロナウィルスと同じ呼吸器系の感染症である
インフルエンザウィルスでは報告されています(25)。

(参考文献)
(1)
Killian O’Brien, Koen Breyne, Stefano Ughetto, Louise C. Laurent & Xandra O. Breakefield
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(2)
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