代謝性疾患とエクソソームの関連と治療

体中に張り巡らされたネットワークで
第一に頭に浮かぶのが神経系です。
末梢神経まで含めると頭から指先、足先まで
精緻に張り巡らされています。
他には毛細血管を含む血管があります。
血液が細胞が活動するために必要なエネルギーを運びます。
もう一つの精緻なネットワークとして
エクソソームを含む細胞外小胞をがあります。
少なくとも一部は血液に乗って運ばれるので
血液の成分ともいえますが、
エクソソームは特定の細胞に運ばれるように
走化性、向性を持っています。
それに主に関わるのが表面リガンドで
その表面リガンドは親細胞、ドナー細胞の
表面リガンドを反映します。
従って、細胞同士のネットワークを考える時
それぞれの細胞表面に発現されている
受容体を含めた表面リガンドが
ネットワークを構築する輸送媒体である
エクソソームの行き先を決める
と考えることもできます。
細胞表面のリガンドが細胞内生理経路や
免疫機能などにも関わる重要な部分ですが、
それに加えて
細胞間コミュニケーションのベクトルにも関わる
重要な膜情報であると考えることができます。
人の健康、病気をより正確に捉えるためには
局所だけをみるのではなく
エクソソーム、神経、循環器、免疫なども含めた
ネットワークに関わる部分を通じて
全体視する必要があると考えられます。
例えば、
Ⅰ型糖尿病の治療においても
膵臓だけではなく、
脂肪組織、筋組織、血管(血液)、心臓、肺、肝臓などを
含めたつながりの中で多元的に治療する
アプローチがあるかもしれません。
その時にはそれらのネットワークに関わる
細胞外小胞であるエクソソームは
1つ重要な役割を果たします。
--
Raghu Kalluri and Valerie S. LeBleu(敬称略)
からなる医療研究グループは、
代謝性疾患とエクソソームの関連について
総括の中で記述されています(1)。
その内容の一部と仮説を含めた考察を
読者の方と情報共有したいと思います。

エクソソームは代謝性疾患、心臓血管疾患において
重要な役割を担っています。
エクソソームの中には代謝生成物が含まれます。
またmiRNAの交換があります。
これらは
〇膵臓β細胞
〇脂肪細胞、組織
〇骨格筋
〇肝臓
これらの組織、臓器が関わります(2)。
肥満のマウスでは特徴的なエクソソーム内容物の
miRNAが循環しています。
それによってインスリン抵抗性を示します。
白色脂肪細胞でPraraの抑制によって
インスリン抵抗性を示していると考えられます(3)。
癌などで生じる悪液質(Cachexia)では
重篤な体重減少、筋肉減少が生じます。
脂肪細胞や筋細胞で受け取られる
癌由来のエクソソームの内容物によって
この悪液質が悪化するかもしれないと言われています。
他の代謝性腫瘍随伴症候群でも同様です(4)。
アドレノメデュリン、ヒートショックタンパク質など
それぞれインスリンや筋肉疲労に関わる
物質が癌由来のエクソソームに含まれ、
代謝系と癌の相互作用がエクソソームを介して
マウスのケースで確認されています(5-7)。
--
〇内皮細胞
〇心臓前駆細胞
〇心臓線維芽細胞
〇心筋細胞
これらからのエクソソームは代謝系疾患と
関わりがあります。
その代謝系疾患とは
〇動脈硬化
〇糖尿病関連心臓血管疾患
〇心不全関連代謝改変
これらです(8)。
この中でエクソソームの役割として
〇血小板由来のエクソソーム
スキャンベナー受容体CD36を減らすことで
LDLコレステロールの取り込みを防ぐ(9)。
〇平滑筋由来のエクソソーム
血栓形成を促進する(10)。
〇骨髄や胚の幹細胞由来のエクソソーム
心臓血管に対する防御機能があります(11)。
--
エクソソームの内容物の中で
遺伝子発現に関わる重要な物質としてmicroRNAがあります。
エクソソームの中に含まれるmiRNAのうち
心臓血管を守るものがあります。
〇miR-19a
〇miR-21
〇miR-22
〇miR-21-5p
これらは心筋細胞の細胞死を防ぎ、
ミトコンドリア機能を促進し、
心臓の伸縮の動きを守ることに貢献します。

//考察//ーー
例えば、運動不足で筋力が低下して
オーバーカロリーで白色脂肪細胞が顕著に増えた状態だと
身体の中の筋細胞と白色脂肪細胞のバランスが
大きく崩れて、白色脂肪細胞の相対数が大きくなります。
これらは心臓血管、膵臓、肝臓などと
エクソソームを通じて連携する事が考えられます。
エクソソームは代謝生成物も運びますが、
遺伝子の発現をつまみがあるように調整する
miRNAを輸送する役目もあります。
白色脂肪細胞から代謝性疾患に関わる
miRNAが多く分泌されることが知られています(12)。
従って、ウィルスにより感染細胞が増えていくように
エクソソームによって白色脂肪細胞から
代謝性疾患に関与するmiRNAの影響を受けた細胞が
循環器や循環器を通じて全身の組織において
指数関数的に増えていく可能性もあります。
一方で
Raghu Kalluri and Valerie S. LeBleu(敬称略)
が示すように代謝性疾患を防ぐmiRNAもあります(1)。
マクロでBMIが30を超えるような
肥満が重度な人はそれを改善することを行いながら、
糖尿病や高血圧などの代謝性疾患などが生じていれば、
エクソソーム由来のmiRNAを
エクソソームを使った治療で調整することで
遺伝子的に、ミクロに治療する事も考えられます。

(参考文献)
(1)
Raghu Kalluri and Valerie S. LeBleu
The biology, function, and biomedical applications of exosomes
Science 367 , eaau6977 (2020)
(2)
C. Guay, R. Regazzi, Exosomes as new players in metabolic
organ cross-talk. Diabetes Obes. Metab. 19 (Suppl 1),
137 – 146 (2017). doi: 10.1111/dom.13027; pmid: 28880477
(3)
C. Castaño, S. Kalko, A. Novials, M. Párrizas, Obesity-
associated exosomal miRNAs modulate glucose and lipid
metabolism in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115,
12158 – 12163 (2018). doi: 10.1073/pnas.1808855115;
pmid: 30429322
(4)
S. V. Chitti, P. Fonseka, S. Mathivanan, Emerging role of
extracellular vesicles in mediating cancer cachexia. Biochem.
Soc. Trans. 46, 1129 – 1136 (2018). doi: 10.1042/
BST20180213; pmid: 30242118
(5)
G. Sagar et al., Pathogenesis of pancreatic cancer exosome-
induced lipolysis in adipose tissue. Gut 65, 1165 – 1174 (2016).
doi: 10.1136/gutjnl-2014-308350; pmid: 26061593
(6)
N. Javeed et al., Pancreatic cancer-derived exosomes cause
paraneoplastic b -cell dysfunction. Clin. Cancer Res. 21,
1722 – 1733 (2015). doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2022;
pmid: 25355928
(7)
G. Zhang et al., Tumor induces muscle wasting in mice
through releasing extracellular Hsp70 and Hsp90.
Nat. Commun. 8, 589 (2017). doi: 10.1038/s41467-017-
00726-x; pmid: 28928431
(8)
Y. Zhang, Y. W. Hu, L. Zheng, Q. Wang, Characteristics and
roles of exosomes in cardiovascular disease. DNA Cell Biol.
36, 202 – 211 (2017). doi: 10.1089/dna.2016.3496;
pmid: 28112546
(9)
S. Srikanthan, W. Li, R. L. Silverstein, T. M. McIntyre,
Exosome poly-ubiquitin inhibits platelet activation,
downregulates CD36 and inhibits pro-atherothombotic
cellular functions. J. Thromb. Haemost. 12, 1906 – 1917 (2014).
doi: 10.1111/jth.12712; pmid: 25163645
(10)
A. N. Kapustin et al., Prothrombin loading of vascular smooth
muscle cell-derived exosomes regulates coagulation and
calcification. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 37, e22 – e32
(2017). doi: 10.1161/ATVBAHA.116.308886; pmid: 28104608
(11)
Y. Yuan et al., Stem cell-derived exosome in cardiovascular
diseases: Macro roles of micro particles. Front. Pharmacol. 9,
547 (2018). doi: 10.3389/fphar.2018.00547; pmid: 29904347
(12)
Gabriella Simões Heyn, Luís Henrique Corrêa and Kelly Grace Magalhães*
The Impact of Adipose Tissue–Derived miRNAs in Metabolic Syndrome, Obesity, and Cancer
Front. Endocrinol., 06 October 2020