細胞外小胞と神経変性疾患

シナプスから放出される小胞は
脳の神経ネットワークの中のプレ、ポストシナプス
連携において重要な役割を果たしていると
従来から考えられていました。
実際に細胞外小胞は
〇神経細胞(2)
〇星状膠細胞(3)
〇乏突起膠細胞
〇マイクログリア(4)
これらから放出され、
タンパク質や核酸を輸送しています。
神経変性疾患はタンパク質病理を含みますが、
この病理と関連のあるタンパク質を
上述した神経系から放出された細胞外小胞内に
含み、隣接する健康な神経系細胞に輸送している
可能性が指摘されています。
また、
細胞外小胞とその内容物は
血液脳関門の組織の劣化に神経変性疾患の中で
関わっている事が知られています(5)。
--
Lesley Cheng & Andrew F. Hill(敬称略)
からなる医療研究グループは
神経系における細胞外小胞と
神経毒性のあるタンパク質、miRNAの関係において
現時点で明らかになっている事を総括されています(1)。
その内容の一部、追記、考察を
読者の方と情報共有したいと思います。

//細胞外小胞とタンパク質//ーー
神経病理を持つたんぱく質の
構造変異(misfolding)や凝集は
神経変性の疾患の一つの特徴です。
細胞外小胞は以下の神経毒性のあるタンパク質を
含んでいることが知られています。
〇amyloid precursor protein(APP)(6)
〇Aβ(アミロイドβ)(6,7)
〇prion protein (PrP)(8,9)
〇α-synuclein(10)
〇superoxide dismutase 1(SOD1)(11)
〇tau(12)
--
Creutzfeld–Jakob病のようなプリオン疾患は
伝染性のある病原体です(22)129。
このような伝染性は脳神経疾患における
細胞外小胞の研究の信頼性向上に関与します
実際にプリオンに感染した細胞から
ナイーブ細胞に感染したことが
試験管の研究で明らかになっています(9,13)。
構成物質である
ionophore monensin。
これでプリオン感染細胞の治療に使いましたが
逆に細胞外小胞の放出を高め、
ナイーブ細胞のプリオン感染性を高めました(14)。
--
他の神経毒性があるたんぱく質も
細胞外小胞によってプリオン様に広がっていく事が
想定されています。
アルツハイマー病、パーキンソン病の
Braak staging分類によれば、
病気が進行するに違って、
タンパク質が近隣の部位に伝搬していくことが
知られています(15,16)。
--
アルツハイマー病、認知症で亡くなった人の
死後の組織から分離した脳由来の細胞外小胞を
マウスに移植することで
αシヌクレインやタウタンパク質の
細胞内蓄積が加速したことが確認されました(17)。
同じような事が
変異タウ遺伝子導入マウスの脳由来の
エクソソームを移植したケースで
確認されています(18,19)。
--
しかしながら、
細胞外小胞が本当に相互接続された
神経細胞間を移動するかどうかの結論はまだ出ていません。

//細胞外小胞とmiRNA//ーー
タンパク質に比べ、miRNAと神経変性疾患の関連を
調べた研究は多くはありません。
しかし、miRNAを調べる事は
有効なバイオマーカーの選定に繋がります。
--
〇プリオン感染
〇アルツハイマー病
これらの疾患の細胞由来のエクソソーム内の
miRNAについて調べられています(20)。
加えて
〇近萎縮性側索硬化症(ALS)
これではCD63+細胞外小胞内にmiR-124が多く含まれています。
これが神経炎症、運動神経劣化を
MMP-9の炎症媒体依存的に促したことが
マウスのケースで知られています。
この細胞外小胞はマイクログリアを受け細胞としています(21)。
--
健康な方とアルツハイマー病の患者さんの
細胞外小胞の比較において
血中においては有効な脳のバイオマーカーは
見つかりませんでした(23)。
一方で、脳特異的なmiRNAは見つかっています。
この差の中で有効なバイオマーカーが見つかる
可能性があります。

//考察//ーー
脳においては神経細胞のつながりが
その機能において重要な役割を与えるので、
「より近隣の神経細胞に対して」
雪崩のように影響を与える事が
体細胞に比べてより重要な可能性があります。
体細胞の場合はマクロファージなどの修復機能がありますが、
神経細胞の場合は元に戻らないという
特質が挙げられるからです。
現状では神経細胞間の直接的な細胞外小胞の移動の
証拠はありませんが、
それを掴むことは意義がある事であると考えられます。
一方で、
マイクログリアなど免疫機能依存的に
神経系の劣化が起きている可能性もあります。
それに細胞外小胞によるタンパク質や核酸の輸送が
関わっている可能性も考えられます。

(参考文献)
(1)
Lesley Cheng & Andrew F. Hill
Therapeutically harnessing extracellular vesicles
Nature Reviews Drug Discovery volume 21, pages379–399 (2022)
(2)
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(3)
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(5)
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is associated with a novel pathway of PrP processing. 
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