ナイーブ細胞外小胞の治療効果

細胞外小胞は全ての細胞から自然に放出される
細胞間をつなぐ小胞です。
これを治療応用として使うという事に対して、
活発に研究されています。
特に、特定の細胞種から直接分泌された
細胞外小胞を使う事が検討されています。
しかし、
治療応用できるように操作して
かつ分析することは困難も伴います。
また、
細胞外小胞を治療として使う場合の
規制を含めた法整備もまだ統一的には行われていません。
臨床応用のための治験が承認されるためには
薬物動態や治療効果を示す必要がありますが、
細胞外小胞の分野ではこの事はまだ黎明期にあります。
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Lesley Cheng & Andrew F. Hill(敬称略)らは
直接特定の細胞種から放出される
ナイーブな細胞外小胞として
〇間質系幹細胞
〇樹状細胞
〇血漿
これらから生み出された細胞外小胞に
焦点を当てて総括されています(1)。
その内容の一部、追記、考察を
読者の方と情報共有したいと思います。

//間質系幹細胞由来の細胞外小胞//
間質系幹細胞の資源は
〇臍帯血
〇骨髄
〇歯髄
〇脂肪組織
これらがあります。
間質系幹細胞をそのまま投与する治療において
多くの治験が行われています。
細胞治療として免疫寛容性があり、
細胞そのもの以外の治療効果があると
考えられてきました(2)。
その一つが、
間葉系幹細胞由来の細胞外小胞による治療効果です。
この間葉系幹細胞由来の細胞外小胞は
免疫機能を改変する潜在性があります。
また、
これらは腫瘍組織を形成せず、
いくつかの安全性の懸念を克服するかもしれない
とされています(3)。
しかし、
その潜在性はまだ詳細には明らかになっていません。
--
間葉系幹細胞由来のエクソソームは
〇心筋虚血(4)
〇再灌流傷害(4)
〇脳卒中(5,21)
〇乳癌(6)
これらで治療効果があると報告されています。
-
心筋梗塞のモデルでは
間葉系幹細胞の細胞外小胞は梗塞を小さくし
アポトーシスの分子マーカーの導入を減らしました(4)。
加えて
このような間質系幹細胞由来の細胞外小胞の
心臓保護的効果は
〇miR-22
〇miR-221
これらのmicroRNAが関与しており
それを細胞外小胞内に含んでいるとされています(7,8)。
-
脳卒中ではラットのモデルで
〇miR-133bを含む間葉系幹細胞由来の細胞外小胞で
回復が見られたと報告されています(9)。
加えて、
局所的脳虚血のマウスモデルでは
血管神経生成を増加させ
長期的な神経保護作用があったとされています(5)。
間葉系幹細胞由来の細胞外小胞と
間葉系幹細胞自身は同様の効果がある
と報告されています(5)。
-
間葉系幹細胞由来の細胞外小胞は
移植片対宿主病の患者さんに対して
顕著な副作用がなく、
むしろ数か月間で症状が改善したとあります(10)。
治療のモニタリングによると
炎症性サイトカイン(IL-6, IL-8, IL-17A)
これらが顕著に減少した事が示されています(11)。
--
慢性腎臓病の人のケースで
臍帯血の間葉系幹細胞由来の細胞外小胞で
長期間にわたって治療した結果
炎症性サイトカインが減少し
その効果が12カ月持続したと報告されています(12)。

//樹状細胞由来の細胞外小胞//
樹状細胞由来の細胞外小胞は治療効果が期待され
特に免疫調整の機能が想定されます。
樹状細胞由来の細胞外小胞は
感染症に対するワクチンでも利用できます。
例えば
〇結核
〇トキソプラズマ原虫感染
これらが挙げられています(13,14)。
また
癌ワクチンとしても
樹状細胞由来の細胞外小胞は利用できます。
現在、多くの数の治験が行われています(15)。
癌に対しては
ペプチド-MHC分子を通じた抗原提示によって
癌特異的な免疫活性が期待できます。
臨床研究の結果では
副作用はインフルエンザ様の症状の
軽度、中程度のものにとどまっています。
従って、比較的安全性は高いと評価されています(15)。
さらに
樹状細胞由来の細胞外小胞による治療は
細胞治療で懸念される発がん性の
リスクを減らすことができると想定されています。
--
樹状細胞由来の細胞外小胞は
患者さんの血液から単球由来に樹状細胞を取り出し
自家移植させることを想定しています。
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樹状細胞由来の細胞外小胞を治療に使った
臨床試験では、T細胞の活性は低く
NK細胞活性が高いとされています。
これは自然免疫系のつながりによる
ものかもしれません。
同様にマクロファージなどもどうか？
という視点があります。
このようにT細胞の活性は低いことから
メラノーマの患者さんのケースでは
T細胞の活性が見られたのは一部の人に限られています。
残りはT細胞の反応は微弱だったとされています(16)。
一方で、NK細胞についても
非小細胞性肺癌のケースでは
4人中2人の患者さんにNK細胞の活性化が見られ
一部の患者さんに留まっています(17)。
従って、
STNIG経路の活性のためのアゴニスト機能を
エンジニアリングするなど
癌の治療の為に
樹状細胞由来の細胞外小胞を使う場合は
免疫を活性化させるための
付加的な機能化が必要であると考えられます。
すでに
STNIG経路の活性のためのアゴニスト機能を
含んだ、エンジニアリング細胞外小胞による
治療の治験が始まっています(18)。

//血漿由来の細胞外小胞//ーー
血漿由来の細胞外小胞は組織の再生のための
臨床応用が期待されています。
この細胞外小胞は成長因子が多く含まれています。
〇platelet-derived growth factor
〇transforming growth factor-β
〇vascular endothelial growth factor
これらです。
血小板から抽出した細胞外小胞は
骨髄由来の間葉系幹細胞の増殖、移動を
注入量依存的に活性化させたことが示されています(19)209。
さらに
齧歯動物の創傷治癒を糖尿病のケースで調べた結果、
血小板リッチの血漿由来の細胞外小胞で
治療した群は
それが行われない群
血小板リッチの血漿のみの群
これらに対して創傷治癒が早かったことが示されています(20)。

//考察//ーー
間葉系幹細胞由来の細胞外小胞は
移植片対宿主病の患者さんに対して
顕著な副作用がなく、
むしろ数か月間で症状が改善したとあります(10)。
これは新型コロナウィルスやインフルエンザを含む
感染症のワクチンのmRNAの輸送媒体として
脂質ナノ粒子の代わりに使うことで
今までアレルギーがあって接種が難しかった
患者さんに投与できる可能性があります。
このようなワクチンへの応用は
樹状細胞由来の細胞外小胞でも検討されています。
mRNAを取り込む細胞が樹状細胞であれば
より高い輸送向性を示す可能性も考えられます。

(参考文献)
(1)
Lesley Cheng & Andrew F. Hill
Therapeutically harnessing extracellular vesicles
Nature Reviews Drug Discovery volume 21, pages379–399 (2022)
(2)
Eleuteri, S. & Fierabracci, A. Insights into the 
secretome of mesenchymal stem cells and its potential 
applications. Int. J. Mol. Sci. 20, 4597 (2019).
(3)
Qian, X. et al. Immunosuppressive effects of 
mesenchymal stem cells-derived exosomes. Stem Cell 
Rev. Rep. 17, 411–427 (2020).
(4)
Lai, R. C. et al. Exosome secreted by MSC reduces 
myocardial ischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res. 
4, 214–222 (2010).
(5)
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post-stroke neuroregeneration and prevent 
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Med. 4, 1131–1143 (2015).
(6)
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Yu, B. et al. Cardiomyocyte protection by GATA-4  
gene engineered mesenchymal stem cells is partially 
mediated by translocation of miR-221 in microvesicles. 
PLoS ONE 8, e73304 (2013).
(8)
Feng, Y., Huang, W., Wani, M., Yu, X. & Ashraf, M. 
Ischemic preconditioning potentiates the protective 
effect of stem cells through secretion of exosomes by 
targeting Mecp2 via miR-22. PLoS ONE 9, e88685 
(2014).
(9)
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and functional recovery after treatment of stroke with 
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transfer of exosome-enriched extracellular particles. 
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(10)
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(11)
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(12)
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(19)
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