細胞外小胞と癌の関係

細胞外小胞は健康な身体の恒常性のために
細胞間の連絡役として機能していると考えられますが、
一方で、癌、脳神経疾患、心臓血管疾患
代謝性疾患、自己免疫疾患など
様々な疾患において病態特異的な働きを持つと
考えられています。
その中で転移を中心に特に研究されているのが
癌と細胞外小胞の関係です。
--
Lesley Cheng & Andrew F. Hill(敬称略)
からなる医療研究グループは
上述した癌と細胞外小胞の関連について
現在までわかっていることを総括されています(1)。
その内容の一部、追記、考察について
読者の方と情報共有したいと思います。

癌由来のエクソソームは
〇癌組織の成長
〇転移の促進
〇癌微小環境の整備
これらに対して機能を持つとされています。
癌由来のエクソソームは
原発腫瘍の癌細胞の癌タンパク質、発がん性のRNAs。
これらを輸送し、プレ転移ニッチの形成に関与する
と言われています(2-5)。
従って、
原発腫瘍の特徴と似た環境になります。
腫瘍組織由来の細胞外小胞は
循環器系(リンパ、血液)を通過し、
離れた組織、臓器の実質に向かって滲出します(6)。
この臓器向性はインテグリンの型依存的に生じる
という重要な報告もあります(7)。
--
癌由来の細胞外小胞がどのような病理、病態を生むか
という研究は、細胞外小胞の異種性から
様々な困難性があると言われています(8,9)。
しかし、
いくつかの細胞外小胞は発がん性の内容物を含み
それが滲出、循環、浸入を通じて
転移を生む2次サイトで役割を果たします。
例えば、
〇Wnt10b
これが細胞外小胞から見つかり、腫瘍浸潤を可能にする
上皮間葉転換を促すとされています(10)。
-
〇上皮成長因子受容体(EGFR)
これは癌の微小環境に作用する事によって
癌の成長に関係するとされています(11-13)。
これがAnnexin Aを抑制することによって
頭と首の癌組織に生じるとされています(11)。
-
〇血管内皮増殖因子(VFGF)
これが腫瘍組織由来の微小胞に含み
血管生成を促し、近隣の細胞内で癌成長を促進します(14)。
--
上述したように細胞外小胞の表面リガンドを含む
表現、特徴は取り込まれる細胞種に影響します(7,15)。
例えば
膵臓腺癌細胞由来の細胞外小胞は
肝臓内のマクロファージによって
選択的に取りこまれる傾向にあるとされています。
それによって、TGFβ依存的に
肝臓の線維化の活性化や腫瘍組織量を増やす
働きがあるとされています(15)。
--
細胞外小胞が癌細胞の中で
どのように内容物を仕分けているか？
それについてはよくわかっていません。
しかし、
その内容物の仕分けに関わるESCRT経路の
制御性に不全が出ている事が報告されています(16)。
それによって内容物が増えたり、
放出される細胞外小胞が増える事が想定されています。
実際に
ESCRTの付属タンパク質で
エクソソームの前駆体である腔内膜小胞の
形成に関わるALIXを欠如させたケースでは
乳癌の生体モデルにおいてその成長と
免疫抑制に関わる免疫チェックポイントの発現を
抑制したと報告されています(12)。
さらに
ESCRT-Ⅲをサイレンスすることで
細胞の移動と転移を肝細胞癌で抑えることが
出来たと報告されています(17)。
--
他には、
原発腫瘍の膠芽腫細胞由来の
細胞外小胞は毛細血管の内皮細胞に取り込まれ
血管生成を促したことが知られています。
さらに
細胞外小胞の中の発がん性因子は
間質細胞の増殖を促し、
栄養的な支援を行う中で
組織、血管との接着性を高める事が知られています。
--
細胞外小胞の内容物で最も研究され、
癌を含め他の疾患においても病気との関係性が
知られているのがmicroRNAsです。
例えば
〇miR-100, miR-10b, miR-320a, miR-320b
これらはKRAS変異の大腸癌細胞で取り込まれる事が
知られています。この生理が通常細胞に
影響を与えるとされています。
それが、癌細胞の移動、成長に関与します(5)。
-
〇miR-100-5p, miR-21-5p
前立腺癌幹細胞の細胞外小胞で多く含まれています。
これはプレ転移ニッチ、移動などに関与しています(18)。
-
〇miR-21, miR-378e, miR-143
これらは乳癌細胞の上皮間葉転換に関与している
といわれています(19)。
--
細胞外小胞内のmRNAと癌に関してはほとんど研究はありません。
それらの転送、輸送に関する信頼できる分析手法が
今のところまだ確立されていないのが主因です(20-22)。
--
脳は肺、乳房、皮膚、大腸、腎臓などの癌の
1つのメインとなる転移サイトとして知られています。
その中で細胞外小胞と脳への転移の関係が
調べられています。
その中で、
星状膠細胞は血液脳関門の浸透性を制御しています(23,24)。
この星状膠細胞が脳腫瘍によって機能不全を起こすと
そこから放出される細胞外小胞は
血液脳関門に影響を与えます。
また、癌抑制的に働くPTENはmiR-19aによって
脳の転移組織の中で欠乏している事がわかっています。
このmicroRNAは星状膠細胞由来の細胞外小胞で
亢進されていることがわかっています(25)。
また
癌細胞由来の細胞外小胞は
組織の結合性に関わるtight junctionと
アクチンの再形成に関連するタンパク質を生み出す
miRNAを輸送し、血液脳関門の
組織を破壊することが示されています(26,27)。
アクチンはPDPK1。
Tight junctionはZO1。
これらのタンパク質が関わっていると
報告されています(26,27)。

//細胞種特異的輸送系統(*)の観点//ーー
(*)Cell-type-specific delivery system
転移した癌細胞が原発腫瘍の特徴を残す
という点は離れたサイトにある複数の転移した
腫瘍組織を特異性を持って同時に治療する可能性を与えます。
離れた癌細胞が同じ表面リガンドを持っていれば
それを標的として、結合親和性の高い表面リガンドを
ナノ粒子輸送媒体に装飾し、
その中に薬剤を封入すれば、
離れた複数の転移癌組織を特異的に減退、消滅
させる事ができる可能性があります。
従って、治療の難しい転移癌を治療するときには
特に表面リガンドで癌細胞にしかなく
かつ共通に存在するものを見つける必要があります。
それが見つかる可能性は高いと想定しています。

(参考文献)
(1)
Lesley Cheng & Andrew F. Hill
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(2)
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