細胞外小胞の生体内生理システム

細胞外小胞は細胞間のコミュニケーションだけではなく、
組織の成長や恒常性などといった生物学的プロセス
免疫反応、免疫機能まで関わります。
しかしながら、
細胞外小胞の上述したことを含めた正確な役割については
まだ完全にはわかっていません。
Lesley Cheng & Andrew F. Hillらは
それらについて既知の情報の簡潔な総括をされています(1)。
その内容の一部について
読者の方と情報共有したいと思います。

//細胞間のコミュニケーション//ーー
細胞外小胞は内腔に含む内容物である
タンパク質、脂質、核酸(RNA、DNAなど)を
細胞間で輸送します。
それによって身体に自然と備わっている
通常、健康な生理を維持します(2-6)。
親細胞、受け細胞で細胞外小胞が放出、取り込み
されるときには細胞膜との融合が必要です。
それによって空壁ができ、放出、取り込みが成功します。
そうした中で
タンパク質や脂質が交換されます(7)。
--
細胞外小胞による物質の輸送について研究する事は
いくつかの制限があり、困難性もありますが、
その中でもいくつかの発見があります。
細胞外小胞がインテグリン型に応じて
癌の特定の転移サイトの輸送向性を示したように
特定の細胞、組織を標的とする能力があります。
これは細胞外小胞がランダムに動く中で
細胞間のコミュニケーションがとられているわけではない
ことが示唆されます。
また、特定の細胞、組織に輸送されるように
プログラムされた細胞外小胞を薬剤輸送媒体として
使える可能性を示しています。

//組織の発達と維持//ーー
上述したように細胞外小胞は特定の細胞に
標的化して内容物を輸送することができる可能性があります。
実際に
表面リガンドである
〇heparan sulfate proteoglycans。
これはフェブロネクチンを捕まえ、
エクソソームと細胞の相互作用を促進します。
それによって特定の組織へ
成長因子や吸着タンパク質の輸送を促進できます(8-10)。
これはフェブロネクチンである細胞外マトリックスの
表現を変える事ができるので
細胞の増殖、移動、
臓器の形状制御(organ morphogenesis)
のような細胞の機能を調整する事ができます(4-6,11)。
--
骨髄、間質幹細胞由来の
細胞外小胞内のmiRNAは
骨芽細胞活性や骨の再形成を促すための
骨芽細胞分化を制御することがわかっています(3)。
--
内皮細胞由来の細胞外小胞は
特定にサイトに内容物を輸送させ
動脈の分化を維持します。
その内容物のmiRNAやタンパク質は
臓器の成長や機能に直接的に関わっています(12)。
--
アストロサイト由来の細胞外小胞は
神経突起成長、神経生存、シナプス伝達を促進する
タンパク質を含んでいるとされています(13)。
--
細胞外小胞は細胞内の有毒な不要物を
細胞から排出するために放出されるという役割があります。
細胞外小胞が初めに発見されたときは
むしろこの役目が注目されていました。
実際に神経変性疾患で
神経系由来の細胞外小胞の中に神経毒性のある
タンパク質が含まれていたといわれています。
このような細胞外小胞による
損傷を受けたself-DNAのような有害物質を排出する機構は
それを細胞内で分解する機構であるオートファジーと
バランスをとって生じていると考えられています(14,15)。

//免疫反応//ーー
免疫細胞のうち抗原提示細胞から放出される
細胞外小胞は同じ表面リガンドを含んでいるといわれています。
例えば、MHC-1, MHC-2です。
これは抗原を発現している細胞外小胞として機能します。
これらは
〇炎症性受容体、リガンド
〇抗炎症性受容体、リガンド
〇サイトカイン
〇補体因子
〇免疫調整性のmiRNA
〇免疫抑制性の輸送物
〇他の活性化分子
これらです(16)。
--
細胞外小胞は感染症では細胞のアポトーシスを
防ぐ役割を持つことがあります(17-20)。
一方で、
感染した細胞から放出された細胞外小胞には
他のウィルス因子が入っている事があり、
その輸送によって感染が細胞間で広がる事があります(21,22)。
他方、ウィルスを抑制する働きとして
マクロファージなど骨髄系免疫細胞は
細胞外小胞を放出させます。
マクロファージ、CD8+T細胞, CD4+T細胞を活性化し
ミコバクテリウム感染に対する免疫反応を誘発します(23)。

//細胞種特異的輸送系統の観点//ーー
身体が損傷を負った時、
あるいは癌組織や動脈硬化など異常が生じた時には
その局部に免疫系の働きが生じます。
従って、免疫細胞が引き寄せられるシステムがあります。
その引き寄せを利用して、
細胞外小胞を通じて薬剤を輸送するシステムも考えられます。
上述したように免疫細胞と免疫細胞由来の細胞外小胞は
少なくとも一部、同じ表面リガンドを有しているので、
同じ、病変部位引き寄せ機能があると考えられます。
従って、
免疫細胞由来の細胞外小胞をそのまま
薬剤輸送媒体として利用するという考え方です。
免疫細胞由来の細胞外小胞を利用する場合は
特別にエンジニアリングする必要はないかもしれません。

(参考文献)
(1)
Lesley Cheng & Andrew F. Hill
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