肺疾患を含めたエクソソームによる治療

間葉系幹細胞由来のエクソソームを使った
治療は以下、様々な疾患に対して利用されています。
〇気管支肺異形成症
〇肺高血圧症
〇急性肺傷害
〇珪肺症
〇肺炎
〇心筋梗塞
〇虚血再灌流傷害
〇外傷性脳損傷
〇レーザー誘発網膜損傷
〇視神経挫滅
〇脳卒中
〇心臓毒性
〇薬物性肝障害
〇肝線維症
〇大腸炎
〇創傷治癒
これらです(Ref.(1) Table.1より)。
従って、エクソソームを使った治療の適用範囲は
非常に広いことがわかります。
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心臓血管に対しては
サイズやマーカーなどによって分離した
間葉系幹細胞由来のエクソソームの投与によって
〇右心室の収縮期血圧の上昇
〇右心室肥大
これらを防ぎました。
間葉系幹細胞由来のエクソソームによる治療は
低酸素のマクロファージ流入を防ぐことができます。
それにより低酸素により活性化された
炎症を防ぎ、抗炎症性の環境を整えることができます(2,3)。
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酸素過剰の気管支肺異形成症を持つ新生のマウスモデルで
精製された間葉系幹細胞由来のエクソソームの効果を
調べられています。
それによると
〇肺組織の表面状態
〇肺の成長
〇肺線維化の減少
〇肺血管の再形成の改良
〇肺血管の酸素過剰由来の欠損の修復
これらが確認されています。
上述した気管支肺異形成症に対するエクソソーム治療の効果は
そのエクソソームが
〇骨髄由来
〇臍帯血由来
〇ホウォートンゼリー由来
いずれであっても同等でした。
ホウォートンゼリーは量産性、製造性に優れています(4)。
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細胞外小胞やエクソソームなどそのサブタイプが
どのように治療効果と結びついているかの機序は
まだ完全には理解されていません。
その中で、エクソソームが輸送する
生物学的に活性な物質が関与している可能性が
示唆されていますが、それは単一の物質ではなく
多様な物質が関わっている可能性があります。
それはそれぞれの疾患特異的であるかもしれません。
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間葉系幹細胞由来のエクソソームが与える影響を
考慮する中で、免疫系の作用が注目されています。
肺のマクロファージの表現型を変える事が知られています。
炎症性のM1極性からM2極性への変更です。
それが試験管、生体内両方で確認されています(4)。
しかし、エクソソーム内の生物学的に活性な物質が
どのように関わっているかの詳細は分かっていません。

//考察//ーー
癌や感染症におけるエクソソームの効果は
内容物では
〇インターフェロンを刺激するDNAの働き
〇遺伝子の発現を制御するmicroRNAの効果
〇抗原性のペプチド
これらが特に免疫系に対して関わっているとされています(5)。
さらに
〇ドナー細胞特異的な表面リガンド
これが胞の表面で関与している可能性があります。
従って、組織の修復に関わるマクロファージの
表現型スイッチ(M1⇒M2)において
これらの要因がどう関わっているかを調べる事で
より詳細な機序の特定につながる可能性があります。

(参考文献)
(1)
Gareth R Willis, S Alex Mitsialis & Stella Kourembanas 
“Good things come in small packages”: application of exosome-based therapeutics in neonatal lung injury
Pediatric Research volume 83, pages298–307 (2018)
(2)
Lee C, Mitsialis SA, Aslam M, et al. Exosomes mediate the cytoprotective
action of mesenchymal stromal cells on hypoxia-induced pulmonary
hypertension. Circulation 2012;126:2601–11.
(3)
Liang OD, Mitsialis SA, Chang MS, et al. Mesenchymal stromal cells
expressing heme oxygenase-1 reverse pulmonary hypertension. Stem
Cells 2011;29:99–107.
(4)
Willis GR, Fernandez-Gonzalez A, Anastas J, et al. Mesenchymal stromal
cell exosomes ameliorate experimental bronchopulmonary dysplasia and
restore lung function through macrophage immunomodulation. Am J
Respir Crit Care Med. doi:10.1164/rccm.201705-0925OC.
(5)
Raghu Kalluri and Valerie S. LeBleu
The biology, function, and biomedical applications of exosomes
Science 367 , eaau6977 (2020)