癌や感染症におけるエクソソームと免疫機能

エクソソームと免疫系との関係について調べる事は
非常に重要です。どのナノ粒子治療でも言える事ですが、
特に輸送経路が循環器を通る限り、
免疫系による監視を逃れる事はできません。
積極的に免疫系に働きかける視点もありますが、
逆に免疫寛容的で拒絶反応が起こらない薬剤輸送は
実現させるうえで非常に重要な要素です。
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Raghu Kalluri and Valerie S. LeBleu(敬称略)からなる
医療研究グループは免疫、癌、感染と
エクソソームの関係について総括されています。
その内容の一部から独自の視点で記述し
読者の方と情報共有したいと思います。

拒絶反応に関しては
マウスのケースでヒト細胞由来のエクソソームで
重篤な免疫反応がなかったとされています(2-4)。
特にHLAを照合させることなくても
顕著な拒絶反応は起こらなかったとされています(1)。
しかし、どの細胞を親細胞、ドナー細胞とするか？
あるいはどれくらいの投与量を採用するかによって
拒絶反応を含めた免疫応答は変わる可能性がある
とされています。
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エクソソームのどのような機能が免疫系に影響を与えるか？
それは
〇Antigenic peptides
〇DNA-inducing cGAS-STING信号
〇Gene-expression manipulation by exosomal miRNA
〇Surface ligand
これらが挙げられています。
従って、免疫反応は表面リガンドや内容物によっても変わるので
親細胞、ドナー細胞によってエクソソームが与える
免疫への効果は異なると考えるのが自然です。
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特にT細胞などの獲得免疫系は
MHC-1, MHC-2などの抗原提示細胞によって活性化されます。
この抗原提示細胞からのエクソソームは
MHC-2などを含みますが、
それによるT細胞活性化の効果は
抗原提示細胞よりも弱いとされています(5-7)。
その理由はよくわかっていません。
おそらく、T細胞を活性化させる機序の完全性が
細胞とエクソソームでは異なるからではないか？
つまりエクソソームは一部しか含んでいないからではないか
と考えました。
しかし、癌治療を含むいくつかの例で
抗原提示細胞や免疫細胞由来のエクソソームにおいて
T細胞の活性化が確認されています(7-10)。
また、エクソソームのDNAは樹状細胞内で
cGAS-STING経路を誘発し、
癌の成長を抑制する場合があります(17)。
逆にIL-8などを精製し、
癌による炎症や腫瘍随伴症を生じることもあります(18)。
--
免疫細胞である樹状細胞間での
miRNAの交換は樹状細胞の成熟に関わります。
癌由来のエクソソームに内包されている
miR-212-3pは癌細胞の免疫逃避に関わっている
とされています(19)。
エクソソームmiR-21とmiR-29aは
マクロファージ内でTLR-8を介したNF-κBを活性化させ
メラノーマの肺への転移が促された
ことが知られています(25)93。
--
癌細胞由来のエクソソームには
免疫チェックポイントを発現し、
それ依存的に免疫抑制を示すことがあります(20,21)。
また、CD40Lを過剰発現し
樹状細胞の成熟やそれによる抗癌活性を
高める事があります(23)。
膠芽細胞種由来のエクソソームは
STAT3依存的にマクロファージの表現型を
タイプ2にスイッチさせ、
マクロファージによる抗癌作用を弱める
ことが知られています(24)。
--
肥満細胞由来のエクソソームは
MHC-Ⅱ, CD86, LFA-1, ICAM-1
これらを発現し、
B細胞、T細胞の増殖を誘発することがあります(22)。

抗原提示に対するエクソソームの役割は
細菌による感染症によって生じることもあります。
マクロファージなどの自然免疫系から
抗原提示機能を持つエクソソームが分泌され
T細胞を含む獲得免疫系が活性化されます(11)。
また、細菌由来のエクソソームも
人の中で確認されており、
それが人の健康状態、疾患に関わっています(12,13)。
エクソソームは抗原提示の役割を担うため
細菌関連の炎症反応にも関係している可能性があります。
--
エクソソームは内包する物質を仕分けする能力を
有していますが、cGAS-STNIG経路を刺激するため
細胞内の細菌由来のDNAを含むことがあります。
また寄生生物由来のエクソソームが
疾患の悪性度に影響を与える事があります(14,15)。
例えば、マラリアによって引き起こされた
寄生生物が赤血球細胞由来のエクソソームに
その寄生生物のDNA, RNAを内包させたことが
示されています(16)。
これらの機能は寄生生物の生存を上げるような
デコイ機能を持つことがあります(16)。
--
ウィルスはエクソソームを感染性、生存に利用することがあります。
その際、ウィルスは細胞内でエンドソーム後期課程である
小胞体の中に入り、細胞間でエクソソームに内包された形で
受け細胞まで運ばれ、細胞感染するというモデルです(1,25)。
その際、エクソソームで包まれているため
抗体による中和、免疫的な作用から逃れるかもしれません。
CD81, CD9, テトラスパニン PtdSerなど
エクソソームに含まれる表現リガンドは
ウィルスがエクソソーム内に入ることを
促す可能性があります(26)。
癌細胞から生まれたエクソソームにより
マクロファージの免疫活性が弱まり、
抗ウィルス性が下がることもあります(27)。
一方で、
エクソソームは抗ウィルス性を持つ免疫活性を
高める事があります。
マクロファージにより生じたIFN-αが活性化された
エクソソームは抗ウィルス性を持つ物質を
輸送します(例えば、APOBEC3G)。
このAPOBEC3GはT細胞へのHIV-1感染を防ぎます。

//考察//ーー
エクソソームにおける免疫の効果は
特に癌、ウィルス、細菌などの感染症において
内容物における核酸では
DNA, miRNAが関わっていることが示されています(1)。
抗ウィルス性や抗癌性に関わるインターフェロンが
cGAS-STING信号によりDNAによって高まります。
miRNAは細胞内の遺伝子の発現状態に影響を与えます。
エクソソームの表面のリガンドは
免疫細胞、癌細胞、感染細胞が持つ
表面リガンドの少なくとも一部を引き継いでいるので
細胞同士の受容体を含めた表面リガンドの相互作用が
細胞間を動き回るエクソソームを介しても生じることが
示されています(1)。

(参考文献)
(1)
Raghu Kalluri and Valerie S. LeBleu
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(2)
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