セリアック病の機序と治療方針

いつも記事を読んでくださり、ありがとうごございます。

グルテンフリーという言葉は
おそらく世の中に広く普及していると思います。
グルテンという栄養素を含む食材を摂らない
ということです。
このグルテンに高い感受性を持って
そこから免疫機能が乱れ、腸の炎症を起こす疾患は
セリアック病といわれます。
世界では1.4%の罹患率というデータもあります(1)。
一般に欧米で多いと言われており、
日本ではそれよりも少ないですが、
食の欧米化によって今後増えるかもしれないと
危惧されています。
子どもも罹患します。
自己免疫疾患の一つで
グルテンアレルギーともいえるかもしれません。
グルテンは
小麦、ライ麦、大麦などに含まれるので
多くの食材に使われます。
従って、
それに対してアレルギーになることは
多くの食生活において制限を強いられることになり
生活の質を大きく落とすものです(1,3,4)。
また意図ししないグルテンの摂取も考えられます(5)。

グルテンを接種してしまったときの症状としては
その程度は異なるものの
・下痢・腹痛・貧血・骨粗しょう症
などが挙げられますが、
無症状の場合もあると言われています(6)。

主な対策としては
グルテンを摂らない、グルテンフリーの食生活です。
それを続けたとしても
患者さんの約30%は持続的な症状を経験し(7)、
60%はこの腸疾患が続くと言われています(8,9)。

/病理、機序/
酵素であるTG2がセリアック病の自己抗原として働き
アミド分解反応を促進させ
特異性を持つグルタミンの残基を
グルタミン酸に変換するといわれています(10)。
このような反応が腸の固有層(lamina propria）
(表層から、上皮/基質/「固有層」）でおき
上皮細胞のTight junctionが脆弱になることで
腸の上皮の浸透率が上昇すると考えられています(11)。
しかしながら、これは仮説の域を出ず
他の視点では、
このTG酵素によるアミド分解は
管の中で有る腸管腔(intestinal lumen)でも
起きているかもしれないと考えられています(12)。
いずれにしても
このようなアミド分解は
グルテンのペプチドと白血球の抗原(DQ2、DQ8)
の結合親和性を上げると言われています(13)。
従って、
DQ2、DQ8という白血球の型は
セリアック病のリスク因子と言われています(14)。
グルテンのペプチドと
免疫細胞である白血球が結合すると
そこで抗原認識し、
グルテンに特異的なCD4+T細胞を発現させ、
それがIFNγ、IL-21というサイトカインを分泌する(1)ことで
様々な炎症性免疫を誘発して、
腸の炎症を通じた様々な症状を引き起こすとされています。

このような機序は明らかになっているものの
グルテンを含む小麦に関しては
成分の中のグルテンのどの部位(エピトープ)が
白血球を抗原認識させ、
免疫機能を惹起するかというのはよくわかっていません(15)。
また、このような獲得免疫とは別に
自然免疫系統がどのように働くかわかっていません(1)。
しかし、
セリアック疾患を持つ方はIL-15が惹起されやすく
腸の粘膜のダメージの程度との相関性が見られるため(16)、
これを抑えることが一つの治療方針となっています(1)。

/治療方針/(参考文献(1) Fig.1 総観図）
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(腸の内腔での治療）
①グルテンの隔離
グルテンが免疫的な刺激をする前に
腸内腔でグルテンを隔離する療法です。
そのためにグリアジンという
グルテンの中に含まれる水溶性の物質に抗体を付ける、
あるいは高分子接着剤を付けるというものです(1)。
薬剤：AGY、scFv、BL-7010
--
②ペプチダーゼ療法
グルテンを分解し、グルテンペプチドが小腸まで
届くのを最小化させる療法です(1,18,19)。
薬剤：AN-PEP, STAN1, ALV3
--
⑦腸内細菌による治療(プロバイトティクス）
腸内細菌のバランスを整えることで
・自然免疫(20)・免疫原性(21)
・腸の浸透率(22)
これらを改善させるように働きかけます。
例えば、
ビフィズス菌などの効果が
子どものケースで試されています(23-25)。
--
③浸透率を下げる
larazotide acetate(AT-1001 INN-202)
唯一フェーズ３まで治験が進んでおり
(NCT03569007）
細胞と細胞を繋ぐTight junctionを強化
組織の収縮に関わるアクチンを調整することによって
上皮組織の浸透率を下げ、
グルテンが組織の中にまで浸潤する事を
腸内腔、上皮細胞で防具ことが期待されています(17)。

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(固有層での治療）
④TG2抑制
TG2は上述したようにアミド分解して
組織の脆弱化に起因するカギとなる酵素なので
この機能を抑制します。
薬剤：ZED1227
--
⑤グルテン免疫寛容化(Gluten tolerization）
自己応答的に働くT細胞
(例えば グルテン特異的CD4+T細胞）
を他の免疫機能を刺激することなく
その機能を抑制あるいは調整する療法です。
薬剤：NexVax2, TIMP-GLIA, Necator americanus, KAN-101
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⑥IL-15抑制治療
セリアックに罹患されている方に上昇がみられる
IL-15の機能を抑えるために
IL-15の表面に現れている受容体に
モノクローナル抗体によって結合して
機能を弱める治療です。
薬剤：AMG 714, Hu-Mik-β-1,tofacitinib

各治療の薬剤による臨床段階は
参考文献(1) Table 2 Table 3に記載されています。
現状でフェーズ３が最も進んでおり
承認されている薬剤はありません。

現状ではGFD(グルテンフリー生活）による治療が
一番安全性が高いと言われています。
従って、
上述した治療はこの食事制限による効果を上回り、
かつ安全であるという事を
担保する必要があるとされています(1)。

細胞特異的薬剤輸送系統が貢献できる事としては
セリアック病に関わる物質の抗体に対して
病状が強く現れている場所特異的に
作用させるという事です。
これらの治療方針は独立で試されていますが、
それぞれが疾患の病理に関わるため
複数の経路で病気を場所特異的にコントロールする
ということが将来的には求められると考えます。

以上です。

(参考文献）
(1)
Laura Kivelä, Alberto Caminero, Daniel A. Leffler, Maria Ines Pinto-Sanchez, Jason A. Tye-Din & Katri Lindfors 
Current and emerging therapies for coeliac disease
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(2)
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(3)
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Persistent economic burden of the gluten free diet. 
Nutrients 11, 399 (2019).
(4)
Shah, S. et al. 
Patient perception of treatment burden is high in celiac disease compared with other common conditions. 
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(5)
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(6)
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