慢性副鼻腔炎について

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

慢性副鼻腔炎はポリープがないものは
子供から大人まで年齢依存性がない罹患率になっていますが、
ポリープがあるものに関しては
子供にはほとんどみられず
高齢の方の罹患率が高くなっています。
(参考文献(1) Fig.2より）
日本では20万人(0.2%)といわれています。
一生涯のうち一回でも罹患する割合でいうと
罹患率は高くなる可能性があります。
症状は
顔の痛み、鼻水、鼻づまり、嗅覚障害、無臭覚症
などが挙げられています(1)。
嗅覚障害などが続くと心理的なストレスもあり
それが鬱、不安神経症、不眠、認知機能の低下など
生活の質の低下(35-37)を招く恐れがあるため
特に高齢の方の罹患率が相対的に高くなっていることから
適切な診断、治療が望まれます。

この慢性副鼻腔炎は免疫機能が乱される事によって
粘膜が厚く、硬くなったり、
上皮組織に炎症が起きますが、
どのように免疫機能が乱されるか？
それは３つのタイプがあると言われています。
タイプ1：好中球、NK細胞関与
タイプ2：B細胞、肥満細胞、好酸球関与
タイプ3：好中球関与
(参考文献(1) Table 1参照)

炎症が起きる場所、ポリープが起きる場所は
前頭洞(Frontal sinus）、上顎洞(Maxillary sinus）
など比較的空間的に大きな部位にできることが
多いと考えられていますが、
鼻甲介(Superior turbinate,Inferior turbinate）
のくぼみの部分にもポリープができることある
とされています。
(参考文献(1) Fig.1より）

この慢性副鼻腔炎における診断の正確性には
まだ課題があり、
症状を基軸に診断を受けた患者さんの40%は
内視鏡、放射線による所見はないとされています(2)
従って、診断のスタンダードな基準として
EPOS symptom-based diagnostic criteria
というのがあります(2,3)。

病状の解剖学的な特徴として
ポリープがあるものとそうではないものがありますが、
ポリープがある慢性副鼻腔炎は
ぜんぞくなどが併発することが多くなっています(1)。
また上述したタイプのうち
タイプ2による免疫異常によって
引き起こされた慢性副鼻腔炎が
ぜんそくなどの併存症のリスクが高く、
病理や治療について詳しく考えられています(4)。

慢性副鼻腔炎によって
・上皮組織の肥厚化(acanthosis)
・上皮組織を繋ぐ細胞の離開(acantholysis)
が確認されています(5)。
このような組織不全は
細胞を連結するような受容体
・ZO1・E-cadherin・claudin 1・occludin
これらの機能が改変する事で起こり
上皮組織が有害物質や病原体に対する防御機能が
阻害される事が一つの原因として考えられてます(6-10)。

参考文献(1)Fig.3には鼻腔の上皮組織が
損傷を受けた時にどのように組織が回復するか
というのを模式化していますが
通常は損傷を受けても元に戻り恒常性が保たれますが、
上述したような肥厚化、細胞の離開などが
起こっている状態では、
免疫機能の乱れなどで炎症が起こり
組織が損傷を受けて回復する際に
上皮間葉転換などが起き細胞が遊離して
組織が十分に回復しないことが指摘されています(5)。
このような上皮細胞が回復しないことで
障壁としての機能を失うと
外界から鼻腔に入った病原体、抗原、刺激物などを
組織の中に通過させてしまい
それによってさらに炎症が起きるという
悪循環に陥ってしまいます(5,11)。

タイプ2のような免疫異常が起きた場合には
細胞、好酸球だけではなく
CD4ヘルパーT細胞、樹状細胞、
マクロファージなどが
サイトカインなど細胞間伝達物質を通じて系統的に作用し、
最終的には好酸球が劣化することで
上皮細胞にある粘膜に異常をきたします。
その粘膜機能不全には
厚みにばらつきがでること(?)
あるいは硬くなることが考えられます。
(参考文献(1) Fig.4より）
このような粘膜の異常によって
上皮細胞の表面に形成される微生物の状態もかわります。
その中で悪性の強い微生物の成長や
その成長に関わる菌膜(Biofilm)の形成が起こります(12-14)。
また、最終的な好酸球の劣化はポリープの形成に
関わることが考えられます。
実際にポリープがある組織の80%に
好酸球が検出されたという報告もあります(17)。
このような好酸球の不全により
・ペルオキシダーゼ・カチオン性タンパク質
・神経毒物質など
様々な毒性物質が好酸球由来で分泌される
ことが指摘されています(18-21)。

上述したアレルギーなど免疫的な擾乱がある時に
優位に生息する微生物としては、
・Chlamydia trachomatis・Chlamydia pneumoniae
・Mycoplasma pneumoniae・Moraxella catarrhalis
・H. influenzae・S. pneumoniae・S. aureus 
これらが挙げられています(23)。
この中でS. aureus(黄色ブドウ球菌)は
スーパー抗原というT細胞などの免疫機能を
過剰に活性化する物質の発現を亢進するといわれています(24-26)。
従って、
副鼻腔炎における粘膜の炎症に関わる
免疫暴走は上皮組織に生息する微生物の種類によって
支配されている部分もあるということです。

鼻腔近くにある毛細血管がリークすると
繊維素が連結して細胞の線維化を促すとされています。
(参考文献(1) Fig.4より）
それによって組織が硬くなり
機能として不全が起こる可能性があります。
それが鼻腔のポリープの成長を促す可能性が
示唆されています(15,16)。

//治療//
治療としてはステロイドによる
免疫機能の調整が挙げられています。
特にtype2の慢性副鼻腔炎に対しては
好酸球が問題となっていることが考えられます。
この好酸球はステロイドに対する反応性が高い(1)ために
治療として有効である可能性が高いです。
しかし、一方で
CD4-Th2細胞、ILC2(グループ2固有リンパ細胞)は
ステロイドに対する感受性は低いといわれています(22)。
このようなステロイド剤の経鼻投与は
症状の改善やポリープ縮小に貢献します(30-32)。
また、ステロイドにおける治療は
副作用が少ないのも特徴です(1)。
その理由の一つとしては生体利用効率が1%以下と
小さい(33)ために過剰用量のリスクが小さいことが
上げられるのではないか？と考えています。
ただし、経口投与の場合は
偽薬に対して薬効が認められなかったという報告もあり(34)、
さらに高い用量では不眠や胃腸の副作用がでることから
経鼻投与が勧められると解釈しています。
但し
type2の慢性副鼻腔炎は
70%の人がぜんそくの併発があり(27)、
手術でポリープを除去しても
病状を制御できない状態が続くと
3年以内で60%の人が再発すると言われています(28,29)。

//診断//-----
・ポリープ
・紅斑(粘膜の赤色化）
・痂皮形成（かさぶたなどの皮膚の炎症）
・mucopurulence（粘膜などの液体の放出、分泌）
--
CT
・真菌球・粘液嚢胞
--------------

//新治療薬の開発状況//
Dupilumab/Anti-IL-4Rα/Phase III/NCT02912468, NCT02898454
Omalizumab/Anti-IgE/Phase III/NCT03280550, NCT03280537 (ReF. 233 )
Mepolizumab/Anti-IL-5/Phase III/NCT03085797
Benralizumab/Anti-IL-5Rα/Phase III/NCT03401229
これらはtype2の慢性副鼻腔炎において
作用するサイトカインに特殊性を持たせた
薬剤になっていると考えています。

//備考//
新型コロナウィルスでも嗅覚障害が現れることがありますが、
同じように鼻の粘膜、そのベースにある免疫機能系統が
乱れることによってそうなっている可能性もあります。
治療にはステロイドがつかわれることもありますが、
嗅覚障害が出ている場合においては、
同じように鼻に対してステロイドの経鼻投与の
検討について議論する余地があると思います。

以上です。

(参考文献）
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