B細胞異常の癌のメチル化について

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

B細胞の異常によって起こる癌はいくつかあります。
少なくともB細胞の異常によって起こるそれぞれの癌種は、
特定のB細胞の分化段階で異常が起こっている
ことが以下のように指摘されています。
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・Acute lymphoblastic leukemia(ALL) (1,2)   
⇒Precursor B細胞の異常
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・Mantle cell lymphoma(MCL) (3,4)
・Chronic lymphocytic leukemia(CLL) (5,6)
⇒Pre- and post-germinal center mature B細胞の異常
--
・Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)(7)
⇒Germinal center B細胞の異常
--
・Multiple myeloma (MM)(8,9)
⇒Terminally differentiated plasma細胞の異常
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遺伝子の構造の中にCpGアイランドという
DNAのメチル化が起こる結合サイトがあり
通常メチル化が起こっていないサイトにおいて
メチル化が起こる場合(Hypermethylation)
と
通常メチル化が起こっているサイトにおいて
メチル化が外れている場合(Hypomethylation）
があります。
癌化している場合には
このようなメチル化の状態が
通常のB細胞と大きく異なると言われており
CpGアイランドサイトの63%が入れ替わっている
といわれています(10)。
このようなメチル化は非常に不安定であり
Methylome、
つまりメチル化の総体の88%は
Neoplastic、
つまりB細胞の特定の段階で
異常に細胞や組織が成長することによって
簡単にメチル化の状態を変えると言われています(11)。
従って、
このようなメチル化は
上述したB細胞関連の癌種の亜型、重症度、予後など
に影響を与えると考えられています(11)が、
この不安定性から先天的に決まっているというよりも
後天的に決まる要素が大きいかもしれないということです。
今述べた様にB細胞関連の癌種には亜型があります。
(参考文献(11) Fig.3参照）
それぞれの亜型のメチル化の状態は
・B細胞依存とB細胞非依存
・HypermethylationとHypomethylation
の2軸の状態が特異的なので
これらを分析することで亜型の分類ができる可能性があります。
さらに細胞外にあるDNAの分析によってできる可能性があり(12)、
非侵襲である血液や尿から取り出した
DNAのメチル化の分析によってB細胞関連の癌種、
その亜型の診断ができる可能性があります。
Hypomethylation、
つまりメチル化が外れて遺伝子が活性になっている状態での
遺伝子と癌種の関係は参考文献(11) Fig.2(e)の
グラデーションで評価できます。

このようなメチル化をベースとした
有糸細胞分裂に関する時計をepiCMITと定義しています。
この時計が進むとは
このメチル化をベースとした細胞の分化が進むということです。
(参考文献(11) Fig.6(a)より)
これが臨床結果と関連性が高く、
異常な状態によって通常のメチル化と違う状態で(?)
有糸分裂する分化回数が多い場合には
臨床結果が悪くなる傾向にあると考えられています。
通常、
CpGアイランドサイトの80%はメチル化されている
といわれていますが、
そのCpGサイトの密度が低いところで
主にメチル化されていて
密度の高いところではメチル化されていない
とされています。
おそらく癌化するような異常な状態では
このようなCpGサイトの密度とメチル化の関係が
通常の状態と異なっているのではないか？
と考えられます。
その異常な状態で有糸分裂すると
その後の分化の細胞は癌化する可能性が高い
と考えられるかもしれません。

メチル化の状態は不安定といわれているので
逆に異常な状態を通常に制御して戻す
ということはCpGサイトが明らかになっていれば
薬剤や環境改変によって可能かもしれません。
それぞれの癌種に対してどの細胞の分化段階で
異常が発生しているかというのが明らかなので
その元の細胞を標的として、
メチル化の状態をより正常な状態に近づけることが
根治の上で大切になってくると思います。
細胞の分化段階で細胞表面に存在する受容体は異なるので、
その特徴を捉えて特異的に作用するような
輸送システムを考えることができればと思います。

以上です。

(参考文献）
(1)
Nordlund, J. et al. 
Genome-wide signatures of differential DNA methylation in pediatric acute lymphoblastic leukemia. 
Genome Biol. 14, r105 (2013).
(2)
Lee, S.-T. et al. 
Epigenetic remodeling in B-cell acute lymphoblastic leukemia occurs in two tracks and employs embryonic stem cell-like signatures. 
Nucleic Acids Res. 43, 2590–2602 (2015).
(3)
Queirós, A. C. et al. 
Decoding the DNA methylome of mantle cell lymphoma in the light of the entire B cell lineage. 
Cancer Cell 30, 806–821 (2016).
(4)
Nadeu, F. et al. 
Genomic and epigenomic insights into the origin, pathogenesis, and clinical behavior of mantle cell lymphoma subtypes. 
Blood 136, 1419–1432 (2020).
(5)
Kulis, M. et al. 
Epigenomic analysis detects widespread gene-body DNA hypomethylation in chronic lymphocytic leukemia. 
Nat. Genet. 44,  1236–1242 (2012).
(6)
Oakes, C. C. et al. 
DNA methylation dynamics during B cell maturation underlie a continuum of disease phenotypes in chronic lymphocytic leukemia. 
Nat. Genet. 48, 253–264 (2016).
(7)
Shaknovich, R. et al. 
DNA methylation signatures define molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. 
Blood 116, e81–e89 (2010).
(8)
Agirre, X. et al.
Whole-epigenome analysis in multiple myeloma reveals DNA hypermethylation of B cell-specific enhancers. 
Genome Res. 25, 478–487 (2015).
(9)
Kaiser, M. F. et al. 
Global methylation analysis identifies prognostically important epigenetically inactivated tumor suppressor genes in multiple myeloma. 
Blood 122, 219–226 (2013).
(10)
Paolo Strati and Michael R. Green
A ticking clock for B cell tumors
Nature cancer(2020)
(11)
Martí Duran-Ferrer, Guillem Clot, Ferran Nadeu, Renée Beekman, Tycho Baumann, Jessica Nordlund, Yanara Marincevic-Zuniga, Gudmar Lönnerholm, Alfredo Rivas-Delgado, Silvia Martín, Raquel Ordoñez, Giancarlo Castellano, Marta Kulis, Ana C. Queirós, Seung-Tae Lee, Joseph Wiemels, Romina Royo, Montserrat Puiggrós, Junyan Lu, Eva Giné, Sílvia Beà, Pedro Jares, Xabier Agirre, Felipe Prosper, Carlos López-Otín, Xosé S. Puente, Christopher C. Oakes, Thorsten Zenz, Julio Delgado, Armando López-Guillermo, Elías Campo & José Ignacio Martín-Subero 
The proliferative history shapes the DNA methylome of B-cell tumors and predicts clinical outcome
Nature cancer(2020)
(12)
Shen, S. Y. et al. 
Sensitive tumour detection and classification using plasma cell-free DNA methylomes
Nature 563, 579–583 (2018).