脳への転移癌の放射線抵抗性を示すタンパク質S100A9

脳への転移は、固形癌の20-40%の患者さんに見られ、
特に多いのが、肺癌と乳癌が原発腫瘍の場合です(2)。
脳への転移が見つかったあと、
ほとんどの患者さんは12カ月以内に命を落としてしまいます(3-5)。
その脳へ転移した癌の治療には
全脳放射線療法というのが標準治療となっています。
これは患部近くの放射線量を増やし、
脳全体に少ない線量で放射線を当てるという手法です(6)。
しかしながら、臨床試験では全生存期間や生活の質において
有意性が示されないという課題もあります(7-10)。
それに対して定位的放射線療法。
転移サイトに集中的に強い放射線を当てるという方式もあります(11,12)。
しかしながら、正常組織の放射線壊死が起こってしまうという
リスクもあります(13-15)。
それによって液体が溜まる浮腫などが生じてしまいます。
放射線療法の治療効果を阻む要因は
放射線に対する癌細胞の抵抗性が主要な要因として挙げられます。
ーー
Cátia Monteiro, Lauritz Miarka(敬称略)ら医療研究グループは
S100A9–RAGE–NF-κB–JunB経路の活性化が
原発腫瘍から脳へ転移した癌細胞の
放射線抵抗性の原因となっていることを示されています(1)。
〇癌幹細胞の特性を持つ腫瘍球(Oncosphere）
〇グリア細胞であるアストロサイト
これらが転移サイトと相互作用することで
S100A9タンパク質依存的に放射線に対する抵抗性を
挙げていることが示されています。
一方、
原発腫瘍に対してはS100A9依存的な抵抗性は見られませんでした。
このS100A9はRAGE受容体に結合して
NF-κB、JunBを活性化させて、
周りの幹細胞やグリア、免疫細胞と相互作用しながら
放射線抵抗性を示すので
これを防ぐためにはRAGE受容体を薬剤によって塞ぐ、
あるいは活性を抑える事が大事になります。
Cátia Monteiro, Lauritz Miarka(敬称略)らは
マウスに対してRAGE受容体抑制剤である
FPS-ZM1を放射線療法と合わせて継続的に投与することで
脳の転移癌形成を抑えることに成功しています。
(Fig.6a, 6b参照)
このFPS-ZM1は血液脳関門を超えると言われています(16)。
このRAGE受容体のアンタゴニストとして
Azeliragonがあります。
これはアルツハイマー病の治験で詳しく調べられ
安全性や効果的な用量が明らかになっています(17-19)。
これをリパーポスとして使う事も提案されています(1)。
上述した
S100A9は脳に転移した癌のバイオマーカーとなります。
また、値によって、放射線治療が効きにくいか
そうではないかという層化もできる可能性があります。
ーー
一般的に
放射線に対する抵抗性の要因として以下があります(20)。
〇DNAダメージ修復
〇細胞サイクル停止
〇癌遺伝子の改変
〇癌微小環境の変化
〇オートファジー
〇癌幹細胞の生成
〇癌代謝の変化
この中で少なくとも幹細胞(Oncosphere)との関連性が
脳へ転移した癌組織において示されました。
一方、
NF-κBは腫瘍細胞で高まっていて、
癌の生存能力増強に関わっているとされているので
それがS100A9タンパク質によって
より高まることで放射線に対する
抵抗性が生まれている可能性があります。

(参考文献)
(1)
Cátia Monteiro, Lauritz Miarka, María Perea-García, Neibla Priego, Pedro García-Gómez, Laura Álvaro-Espinosa, Ana de Pablos-Aragoneses, Natalia Yebra, Diana Retana, Patricia Baena, Coral Fustero-Torre, Osvaldo Graña-Castro, Kevin Troulé, Eduardo Caleiras, Patricia Tezanos, Pablo Muela, Elisa Cintado, José Luis Trejo, Juan Manuel Sepúlveda, Pedro González-León, Luis Jiménez-Roldán, Luis Miguel Moreno, Olga Esteban, Ángel Pérez-Núñez, Aurelio Hernández-Lain, José Mazarico Gallego, Irene Ferrer, Rocío Suárez, Eva M. Garrido-Martín, Luis Paz-Ares, Celine Dalmasso, Elizabeth Cohen-Jonathan Moyal, Aurore Siegfried, Aisling Hegarty, Stephen Keelan, Damir Varešlija, Leonie S. Young, Malte Mohme, Yvonne Goy, Harriet Wikman, Jose Fernández-Alén, Guillermo Blasco, Lucía Alcázar, Clara Cabañuz, Sergei I. Grivennikov, Andrada Ianus, Noam Shemesh, Claudia C. Faria, Rebecca Lee, Paul Lorigan, Emilie Le Rhun, Michael Weller, Riccardo Soffietti, Luca Bertero, Umberto Ricardi, Joaquim Bosch-Barrera, Elia Sais, Eduard Teixidor, Alejandro Hernández-Martínez, Alfonso Calvo, Javier Aristu, Santiago M. Martin, Alvaro Gonzalez, Omer Adler, Neta Erez, RENACER & Manuel Valiente
/RENACER/
Cecilia Sobrino, Nuria Ajenjo, Maria-Jesus Artiga, Eva Ortega-Paino, Patricia Baena, Juan Manuel Sepúlveda, Ángel Pérez-Núñez, Jose Fernández-Alén & Manuel Valiente
Stratification of radiosensitive brain metastases based on an actionable S100A9/RAGE resistance mechanism
Nature Medicine (2022)
(2)
Cagney, D. N. et al. Incidence and prognosis of patients with brain 
metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study. 
Neuro. Oncol. 19, 1511–1521 (2017).
(3)
Berghoff, A. S. et al. Descriptive statistical analysis of a real life cohort of 
2419 patients with brain metastases of solid cancers. ESMO Open 1, 
e000024 (2016).
(4)
Valiente, M. et al. The evolving landscape of brain metastasis. Trends Cancer 
4, 176–196 (2018).
(5)
Eichler, A. F. et al. The biology of brain metastases-translation to new 
therapies. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 344–356 (2011).
(6)
What is Whole Brain Radiation Therapy?
https://www.brainlab.org/get-educated/brain-metastasis/understand-radiation-therapy-for-brain-metastasis/what-is-whole-brain-radiation-therapy/
(7)
Mulvenna, P. et al. Dexamethasone and supportive care with or without 
whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung 
cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic 
radiotherapy (QUARTZ): results from a phase 3, non-inferiority, 
randomised trial. Lancet 388, 2004–2014 (2016).
(8)
Tsao, M. N. et al. Whole brain radiotherapy for the treatment of newly 
diagnosed multiple brain metastases. Cochrane Database Syst. Rev. 1, 
CD003869 (2018).
(9)
Patchell, R. A. et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single 
metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 280, 1485–1489 (1998).
(10)
Hong, A. M. et al. Adjuvant whole-brain radiation therapy compared  
with observation after local treatment of melanoma brain metastases:  
a multicenter, randomized phase III trial. J. Clin. Oncol. 37, 3132–3141 
(2019).
(11)
Chang, E. L. et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated 
with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a 
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 10, 1037–1044 (2009).
(12)
Aoyama, H. et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation 
therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: 
a randomized controlled trial. JAMA 295, 2483–2491 (2006).
(13)
Minniti, G. et al. Stereotactic radiosurgery for brain metastases: analysis of 
outcome and risk of brain radionecrosis. Radiat. Oncol. 6, 48 (2011).
(14)
Donovan, E. K., Parpia, S. & Greenspoon, J. N. Incidence of radionecrosis 
in single-fraction radiosurgery compared with fractionated radiotherapy in 
the treatment of brain metastasis. Curr. Oncol. 26, e328–e333 (2019).
(15)
Martin, A. M. et al. Immunotherapy and symptomatic radiation necrosis in 
patients with brain metastases treated with stereotactic radiation. JAMA 
Oncol. 4, 1123–1124 (2018).
(16)
Deane, R. et al. A multimodal RAGE-specific inhibitor reduces amyloid 
β-mediated brain disorder in a mouse model of Alzheimer disease. J. Clin. 
Invest. 122, 1377–1392 (2012).
(17)
Burstein, A. H. et al. Effect of TTP488 in patients with mild to moderate 
Alzheimer’s disease. BMC Neurol. 14, 12 (2014).
(18)
Burstein, A. H. et al. Development of azeliragon, an oral small molecule 
antagonist of the receptor for advanced glycation endproducts, for the 
potential slowing of loss of cognition in mild alzheimer’s disease. J. Prev. 
Alzheimers Dis. 5, 149–154 (2018).
(19)
Sabbagh, M. N. et al. PF-04494700, an oral inhibitor of receptor for 
advanced glycation end products (RAGE), in Alzheimer disease. Alzheimer 
Dis. Assoc. Disord. 25, 206–212 (2011).
(20)
Le Tang, Fang Wei, Yingfen Wu, Yi He, Lei Shi, Fang Xiong, Zhaojian Gong, Can Guo, Xiayu Li, Hao Deng, Ke Cao, Ming Zhou, Bo Xiang, Xiaoling Li, Yong Li, Guiyuan Li, Wei Xiong & Zhaoyang Zeng 
Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods
Journal of Experimental & Clinical Cancer Research volume 37, Article number: 87 (2018)