細胞外小胞内microRNA181c依存の乳癌脳転移の機序

脳への転移は癌治療を難しくし、
患者さんの予後不良の結果を招きます。
それゆえに癌転移の過程の詳しい見識を得る事が
極めて重要になります。
その過程で必要になるのが
癌細胞が循環器を通して脳血管に到達し
血液脳関門を超えて癌細胞が脳内組織に
マイグレーション、滲出することです(2,3)。
その分布の箇所は微小環境を作ると知られている内皮細胞や
周辺の細胞からなります(4,5)。
血液脳関門は脳にとって脅威となる物質が浸透しないように
ブロックする働きがありますが、
脳に転移が起こる場合には事前の物質伝達によって
その組織が破壊されることが知られています(6)。
上皮間葉転換して循環してきた癌細胞は
血液内皮細胞のプラズマ膜上にあるリガンド、結合因子と
分子的に結合し、固定され、
そこから血液脳関門を超えて脳内に滲出します。
そうして微小環境を土壌にして
原発腫瘍に続く、第二、第三の腫瘍組織として
萌芽し、成長します(7,8)。
この時に脳内血管の管の一部である内皮細胞、組織が
ダメージを受けていなければ、
血液脳関門は癌細胞をブロックし、
癌細胞は脳内に滲出する事ができません。
この仮説はおおよそ受け入れられていますが、
癌細胞が血液脳関門を超えて滲出する事も含めた
分子的な機序については今までよくわかっていませんでした。
今まで、体液性の因子がこれらに関わっている
と考えられていました。
しかしながら、血液脳関門を構成する細胞の相互作用の
複雑性の観点から十分に血液脳関門の組織の破壊について
説明する事が難しいというものでした(9)。
一方、
エクソソームを含む細胞外小胞は癌細胞の悪性度の
複数の生理機序を制御するとして知られています(10-12)。
細胞外小胞は、細胞間のコミュニケーションを仲介します。
その内腔にはタンパク質、mRNAs, microRNAsが
含まれています(13)。
しかし、まだ脳への転移における
細胞外小胞の役割については知られていませんでした。
--
Naoomi Tominaga(敬称略)らは
乳癌細胞由来のエクソソームは血管の運動性に関わる
アクチンの動的機序を乱し
それによって血液脳関門を破壊する事を
試験管で示されています(1)。
これに関わっている物質はmiR-181cと呼ばれるmicroRNAです。
これが
3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDPK1)。
これを抑制する事によって
拡張、収縮運動するアクチンファイバーの非局在化をもたらし
結果、血液脳関門が破壊されています。
PDPK1はリン酸化コフィリンと関わり、
それがアクチンダイナミクスに影響を与えています。
コフィリンとアクチンについては
他の報告でもコフィリンがアクチン繊維を切断する
ことが報告されています(14)。
このアクチンは細胞骨格線維のタンパク質で
血液脳関門の結合性に関わるTight junctionの
〇ZOタンパク質
〇クラウディン
〇オクルディン
これらと結合することが知られています(1)。
従って、このアクチンに異常が出る事で
組織の連結性が損なわれることが考えられます。
--
上述したmiR-181c(microRNA)は
肝細胞癌(15)、基底細胞癌(16)、乳癌(17)において
その悪性度と関連があることが示されています。
--
実際に細胞外小胞は
タンパク質、脂質、核酸など様々な物質を含んでいる
と考えられます。
乳癌細胞から分泌した細胞外小胞は
乳癌細胞の中に含まれるこれらの物質を内容物として
含んでいる可能性が極めて高いです。
従って、単一の物質のみが関与しているかどうかは
わかりません。
Naoomi Tominaga(敬称略)らが指摘しているように
miR-105も関わっている事が過去示されています。

//考察//ーー
今回の結果から、miR-181cは
乳癌の悪性度を「事前に」予測する上での
血中のバイオマーカーになる可能性があります。
まだ、脳への転移が顕著ではなく
かつmiR-181cのレベルが高いのであれば、
脳への転移のリスクが高いとして
予め転移させないように治療することができる
可能性があります。

(参考文献)
(1)
Naoomi Tominaga, Nobuyoshi Kosaka, Makiko Ono, Takeshi Katsuda, Yusuke Yoshioka, Kenji Tamura, Jan Lötvall, Hitoshi Nakagama & Takahiro Ochiya 
Brain metastatic cancer cells release microRNA-181c-containing extracellular vesicles capable of destructing blood–brain barrier
Nature Communications volume 6, Article number: 6716 (2015) 
(2)
 Arshad, F., Wang, L., Sy, C., Avraham, S. & Avraham, H. K. Blood-brain barrier
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