連鎖的に自然免疫系を活性化させるCAR-T細胞と抗固形癌効果

癌の細胞を使った免疫療法である
CAR-T細胞治療はB細胞白血病など
血液性の癌を対象とした治療とされてきました(2-5)。
一方で、
組織常在型の固形癌においては
その適用にはいくつかのハードルがあります。
〇CAR-T細胞が認識するための抗原の異種性。
〇腫瘍組織の(微小環境も含めた)免疫抑制。
これらが挙げられています(1)。
ーー
そこで
Chuan Jin, Jing Ma, Mohanraj Ramachandran, Di Yu & Magnus Essand 
(敬称略)からなる医療研究グループは
ピロリ菌の暴露によって細胞内に形成される
好中球活性化タンパク質(neutrophil-activating protein(NAP)）。
これに着目し、これをCAR-T細胞に組み込むことによって
自然免疫系、獲得免疫系を活性化する事に成功されています(1)。
それによってマウスのケースで
膵管腺癌、神経芽細胞腫、結腸癌。
これらの組織常在型の固形癌に対して
成長を鈍化させることを実現しています(1)。
一方で従来のCAR-T細胞ではこのような抗腫瘍効果は
固形の癌に対しては見られませんでした。
このように効果があった要因としては
好中球、(癌関連)マクロファージ、樹状細胞、NK細胞が
好中球活性化タンパク質の導入によって
活性化されたからであると考えられます。
このように広範に働く自然免疫系を活性化させたことによって
冒頭で述べた二つのハードル。
〇CAR-T細胞が認識するための抗原の異種性。
〇腫瘍組織の(微小環境も含めた)免疫抑制。
これらの少なくとも一部を克服できたと考えました(6)。
それに追随する形でT細胞などの
獲得免疫系の作用も高まっています。
ーー
CAR-T細胞治療は移植片対宿主病(拒絶反応)によって
投与が副作用が出る事があります(7)。
また、自然免疫系の作用を高めた事によって
生じる免疫惹起が生じる可能性もあります(1)。
自然免疫系の高まりとアナフィラキシーの関連は
明かではありません(8)が、
好中球活性化タンパク質に対する抗体をすでに有している
人とそうでない人によって、
副作用の出方が異なる可能性があります。
日本ではピロリ菌に感染した経験のある人が比較的多いので、
感染(歴)、抗体があるかないかによって
作用、副作用は変わるかという点に関心があります。

//考察//ーー
固形の癌細胞は抗原の異種性が高いと言われています。
その理由としては腺腫のように
粘膜で覆われた癌組織は複雑な遺伝的相互作用を起こす事
が想定されるからです(9,10)。
あるいは固形組織として核形成するときに
ドライバー変異が必要で、その萌芽、核形成が
多様な形で、様々な場所から独立して起こる可能性が
あるからです(11)。
しかし、このように遺伝的特徴や
それに追随した癌抗原の発現の多様性は
CAR-T細胞のように「その細胞自身だけ」によって
癌細胞の退行を狙う場合によっては負の要因となりますが、
Chuan Jin, Jing Ma(敬称略)らが示したように
Bystander効果があって、周りに連鎖的に影響を与える場合には
そのような抗原多様性の効果における負の作用は
小さくなる可能性があります。
なぜなら、「腫瘍組織の近く」に行くことで
周りの自然免疫系や獲得免疫系に作用して
高い抗腫瘍効果がある免疫系を形成できる可能性があるからです。
ある種、
免疫細胞が細胞種特異的輸送系統のキャリアとなり、
そこから発出される好中球活性化タンパク質が
免疫細胞というナノキャリアによって輸送された
「薬剤」とも考える事もできます。
そうした場合、
「Cell-type-specific」な表面タンパク質を
CAR免疫細胞に装飾して、
その中で好中球活性化タンパク質を発現させることで
より癌組織近傍の空間的極性の高い効果が得られるか？
それによって高い抗癌作用が生じるか？
という点が着目されます。

(参考文献)
(1)
Chuan Jin, Jing Ma, Mohanraj Ramachandran, Di Yu & Magnus Essand 
CAR T cells expressing a bacterial virulence factor trigger potent bystander antitumour responses in solid cancers
Nature Biomedical Engineering (2022)
(2)
Abramson, J. S. et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or 
refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre 
seamless design study. Lancet 396, 839–852 (2020).
(3)
Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell 
lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 378, 439–448 (2018).
(4)
Schuster, S. J. et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse 
large B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 380, 45–56 (2019).
(5)
Shah, B. D. et al. KTE-X19 anti-CD19 CAR T-cell therapy in adult relapsed/
refractory acute lymphoblastic leukemia: ZUMA-3 phase 1 results. Blood 138, 
11–22 (2021).
(6)
Iankov, I. D., Federspiel, M. J. & Galanis, E. Measles virus expressed 
Helicobacter pylori neutrophil-activating protein significantly enhances the 
immunogenicity of poor immunogens. Vaccine 31, 4795–4801 (2013).
(7)
Khaled Sanber,Bipin Savani,Tania Jain
Graft-versus-host disease risk after chimeric antigen receptor T-cell therapy: the diametric opposition of T cells
BJHeam vol.195 pp.660-668 (2021)
(8)
Kazuhiko Maeda,Matias J. Caldez,Shizuo Akira
Innate immunity in allergy
Allergy vol.74 pp.1660-1674 (2019)
(9)
Catalina Trejo-Becerril 1, Enrique Pérez-Cárdenas, Lucía Taja-Chayeb, Philippe Anker, Roberto Herrera-Goepfert, Luis A Medina-Velázquez, Alfredo Hidalgo-Miranda, Delia Pérez-Montiel, Alma Chávez-Blanco, Judith Cruz-Velázquez, José Díaz-Chávez, Miguel Gaxiola, Alfonso Dueñas-González
Cancer progression mediated by horizontal gene transfer in an in vivo model
PLoS One. 2012;7(12):e52754. 
(10)
Robert Noble, Dominik Burri, Cécile Le Sueur, Jeanne Lemant, Yannick Viossat, Jakob Nikolas Kather & Niko Beerenwinkel 
Spatial structure governs the mode of tumour evolution
Nature Ecology & Evolution (2021)
(11)
Xiao Fu, Yue Zhao, Jose I. Lopez, Andrew Rowan, Lewis Au, Annika Fendler, Steve Hazell, Hang Xu, Stuart Horswell, Scott T. C. Shepherd, Charlotte E. Spencer, Lavinia Spain, Fiona Byrne, Gordon Stamp, Tim O’Brien, David Nicol, Marcellus Augustine, Ashish Chandra, Sarah Rudman, Antonia Toncheva, Andrew J. S. Furness, Lisa Pickering, Santosh Kumar, Dow-Mu Koh, Christina Messiou, Derfel ap Dafydd, Matthew R. Orton, Simon J. Doran, James Larkin, Charles Swanton, Erik Sahai, Kevin Litchfield & Samra Turajlic, on behalf of the TRACERx Renal Consortium & Paul A. Bates
Spatial patterns of tumour growth impact clonal diversification in a computational model and the TRACERx Renal study
Nature Ecology & Evolution (2021)