エクソソーム、インテグリンによる癌転移機序と背景

1889年にStephen Pagetは転移癌について
"Seed-and-soil"仮説を提唱されています(2)。
癌には土壌となる微小環境があって、
そこに癌細胞の「情報」を持った「何かが」
「種として」まかれる事によって
そこに腫瘍組織が出来上がるとも考える事ができます。
植物が種を風や蝶などに依存して周囲に蒔いて
繁殖するように土壌があるところに
植物が茎、枝、葉を伸ばすように
癌は成長すると考える事もできます。
しかし、何がその種で、
また特定の癌細胞が特定の臓器に転移しやすい
といった組み合わせを示す
「Organotropism」に関してはよくわかっていませんでした(1)。
Hart, I. R. & Fidler, I. J(敬称略)の研究では
ある転移部位からの癌細胞は
特定の臓器へ転移する能力が高い事を示しました(3)。
いくつかの研究では
そのような転移する臓器特異性は
遺伝子、繁殖を制御する生理経路などの
元々の癌細胞の特性が大きく影響を与えるのではないか
とされていました(4-9)。
乳癌細胞に発現するCXCR4, CCR7からなる受容体は
リンパ節のCXCL12, 肺のCCL21と組みやすく
それがこの部位への転移を促進すると考えられています(4,5)。
癌より分泌される物質は
循環器の血管に穴をあけ、転移しやすい環境を
形成するとも言われています(6)。
癌組織の血管生成を促す免疫細胞を促進することで
臓器特異性、走化性に影響を与える可能性もあります(7,8)。
乳癌は溶骨性の部位を形成するので
それによって破骨細胞刺激成長因子を放出して
骨に癌微小環境を作るともいわれています(5,9)。
前転移ニッチ形成にはS100タンパク質、フェブロネクチン亢進が
肺常在細胞によって形成されることが必要です。
また腫瘍組織分泌因子に反応する骨髄性免疫細胞も必要です(10)。
このようなニッチ環境が播種してきた癌細胞の成長の為に
必要となると考えられています(10-12)。
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近年、Ayuko Hoshino, Bruno Costa-Silva, Tang-Long Shen
(敬称略)ら医療研究グループはエクソソームが
〇血管のリーク
〇炎症
〇癌関連骨髄性免疫細胞の引き寄せ
これらに関与し、転移を促進することがわかっています(12)。
エクソソームは30-100nmの細胞外輸送媒体で
タンパク質、脂質、核酸などの物質を含んでいます。
それを受け手の細胞に輸送する事ができます(13-20)。
このような内容物から
転移のリスクや転移を形成する過程を評価ことができます(12,21)。
このようなエクソソームの生物学的情報から
特定の臓器への輸送を予測する事ができるでしょうか？
Ayuko Hoshino, Bruno Costa-Silva, Tang-Long Shen(敬称略)らは
〇骨肉腫
〇横紋筋肉腫
〇Wilms癌
〇皮膚癌
〇乳癌
〇大腸癌
〇膵臓癌
〇胃癌
これらの複数の癌からエクソソームのタンパク質を分析しています(1)。
この結果から特定のサイトへ転移する可能性を探ります。
また、癌由来のエクソソームの生体内分布についても
分析されています(1)。
その中で、エクソソーム表面に発現されている
吸着に関わる膜タンパク質であるインテグリンが
組織特異的な様式で標的細胞と融合しています。
それによってプレ転移ニッチ形成を促進します(1)。
また、この腫瘍由来のエクソソームは
転位能力のない癌細胞に転位能力を与えます。
血液検査によって癌細胞由来のエクソソームのインテグリンを
調べる事によって、将来の転移の場所、可能性を推測することができます。
逆に言えば、インテグリンに薬剤によって蓋をして
その生理活性を抑える事ができたら、
転移のリスクを下げる事ができるかもしれません。

このようなインテグリンと転移の関係は
細胞種特異的輸送系統(*)でも利用できる可能性があります。
(*)Cell-type-specific delivery system
インテグリンは細胞の吸着に関わる受容体なので
型が合えば結合力は高いかもしれません。
全身に転移していて、手術が難しい
ステージの進んだ癌に対して、
そのインテグリンの特徴を掴み、
エクソソームなどの輸送媒体を利用して、
型の合うインテグリンリガンドを形成し、
ナノ粒子中に有効な抗がん剤を封入する事で
患者さんの命を救うことができるかもしれません。

(参考文献)
(1)
Ayuko Hoshino, Bruno Costa-Silva, Tang-Long Shen, Goncalo Rodrigues, Ayako Hashimoto, Milica Tesic Mark, Henrik Molina, Shinji Kohsaka, Angela Di Giannatale, Sophia Ceder, Swarnima Singh, Caitlin Williams, Nadine Soplop, Kunihiro Uryu, Lindsay Pharmer, Tari King, Linda Bojmar, Alexander E. Davies, Yonathan Ararso, Tuo Zhang, Haiying Zhang, Jonathan Hernandez, Joshua M. Weiss, Vanessa D. Dumont-Cole, Kimberly Kramer, Leonard H. Wexler, Aru Narendran, Gary K. Schwartz, John H. Healey, Per Sandstrom, Knut Jørgen Labori, Elin H. Kure, Paul M. Grandgenett, Michael A. Hollingsworth, Maria de Sousa, Sukhwinder Kaur, Maneesh Jain, Kavita Mallya, Surinder K. Batra, William R. Jarnagin, Mary S. Brady, Oystein Fodstad, Volkmar Muller, Klaus Pantel, Andy J. Minn, Mina J. Bissell, Benjamin A. Garcia, Yibin Kang, Vinagolu K. Rajasekhar, Cyrus M. Ghajar, Irina Matei, Hector Peinado, Jacqueline Bromberg & David Lyden
Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis
Nature volume 527, pages329–335 (2015)
(2)
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(3)
Hart, I. R. & Fidler, I. J. Role of organ selectivity in the determination of 
metastatic patterns of B16 melanoma. Cancer Res. 40, 2281–2287  
(1980).
(4)
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(5)
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(6)
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(8)
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