COVID-19:重度肺炎の遺伝子的、免疫的リスク因子と付加的考察

//背景//
新型コロナウィルスの世界的流行から2年以上経ちます。
主に流行した系統、株は
アルファー株、デルタ株、(現在の)オミクロン株です。
一方、2021年1月ごろから
新型コロナウィルスのワクチン接種が始まりました。
そこから数か月後、
早い国ではワクチン接種が50%を超える国がある中で、
より感染力が強く、重症化リスクの高いデルタ株が流行し始めています。
そうした中で、流行株とワクチン接種率の変化によって
重症化リスクが変わるため、
一義的に重症化リスクを求める事は難しいです。
しかしながら、一般的には
基礎疾患がある事、高齢である事、男性であることは
重症化リスクが高いとされています。
高齢になると基礎疾患がどこかにあるケースが多いので
複合的な要因でより重症化リスクがより高くなります。
80歳以上で重症化して亡くなられる方の割合は
おおよそ8%程度であるという試算もあります(2-5)。
-
一方、若い人の中にも重症化する人はいます。
新型コロナウィルスは呼吸器系の感染症なので
重症化する場合には肺炎が診られます。
その肺炎に対する遺伝子的、免疫的なリスク何か？
Qian Zhang氏らは、この2年間で蓄積されたデータを集めて
肺炎に対する遺伝子的、免疫的なリスクを総括されています(1)。
本日はその内容の一部(Table 1を中心)を
自身の調査を加えながら
読者の方と情報共有したいと思います。

//遺伝子的なリスク//
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①rs73064425/rs10490770 (3p21,intronic LZTFL1)
リスク 1.84-2.14倍
頻度 8% (全人口の)
全重症者の15%
遺伝的なリスクの中で一番普遍的なリスクとなっています。
この遺伝子異常はバルデー・ビードル症候群に関連します。
肥満、知能障害、網膜色素変性症、慢性腎障害、
性腺機能低下症、多指症・合指症を特徴とする
常染色体劣性疾患である疾患です。
また癌における上皮間葉転換にも関わります(6)。
上述したように新型コロナウィルスの
遺伝的なリスク因子として知られています(7,8)。
肺の組織が上皮間葉転換する事によって
組織が破壊されることが示唆されています(7)。
-
②染色体優性の欠損
TLR3, TRIF, TBK1, IRF3
リスク 20倍以上
頻度 0.1%以下 (全人口の)
全重症者の1.7%
この遺伝子異常があるとリスクは非常に高まりますが、
頻度が少ないため、重症者の1.7%程度となっています。
TLR3は樹状細胞などにある抗原認識受容体で
抗ウィルス性を示すⅠ型インターフェロン応答に関わります。
このインターフェロンは新型コロナウィルスの
重症化と関連があるとされています(9)。
TRIFはTLR3の信号伝達に関わる遺伝子です
TBK1, IRF3もⅠ型インターフェロン産生に関わります(1)。
ー
③常染色体優性の欠損
UNC93B1, IRF7, IFNAR1, IFNAR2
リスク 不明
頻度 0.2%以下 (全人口の)
全重症者の1.2%
IRF7はⅠ型インターフェロンの産生に関わる遺伝子です。
IFNAR1, IFNAR2はⅠ型インターフェロンが結合する受容体です。
UNC93B1はTLR7とTLR9のバランスを保ち
自然炎症から生体から守る働きがあります(10)。
-
④常染色体劣性の欠損
TRF7, IFNAR1
リスク 20倍以上
頻度 0.1%以下 (全人口の)
全重症者の0.6%
-
⑤X染色体連鎖性の欠損
TRF7
リスク 34.4
頻度 0.065%以下 (全人口の)
全重症者の1.3%
(参考文献(1) Table 1)

//免疫学的なリスク//
自己抗体としての種類は
(Ⅰ型インターフェロンのサブタイプ:IFNω、IFNβ、IFNα2)
anti-IFNω, anti-IFNβ, anti-IFNα2
これらがあります。
これらはインターフェロンの中和抗体として働き
IFN受容体との結合親和性を下げ、
Ⅰ型インターフェロンの効果を弱める働きがあります。
(参考文献(1) Fig.1)
重症者の頻度としての最大は13.6%。
自己抗体を有している人は高齢者の20%という報告もあります(1)。
また重症化リスクは3倍から67.6倍となっています。
(参考文献(1) Table 1)

//まとめ、考察//
参考文献(2)Fig.2で示されたように
細胞内の遺伝子的な欠損によって
様々な経路でⅠ型インターフェロンの働きを抑制する
ことが指摘されています。
また自己抗体がインターフェロンの受容体と結合する事により
インターフェロン信号の伝達を妨げます。
このⅠ型インターフェロンは
自然免疫系である樹状細胞によって産生されるため
新型コロナウィルス感染初期で抗ウィルス性を発揮する
主要な生理機序です。
このⅠ型インターフェロンの機能が先天的、
あるいは後天的に弱い状態にある人は、
初期でウィルスを減らす能力が低く、
感染後、ウィルス数が体内で増えやすい状態になります。
それにより気管や肺の炎症に繋がると考えられます。
その時に肺の組織がよりはがれやすいような
遺伝子的な特徴があるとより肺炎を起こしやすくなります。
一方で、
重症化する人の遺伝的、免疫的な特徴の80%くらいは
リスク因子が不明とされています(1)。
上述したようにウィルス株によっても変わると考えられます。
例えば、アルファ株、デルタ株、オミクロン株で
重症化する割合やリスクは変わります。
オミクロン株は肺に到達しにくいとも言われます。
また、初めのウィルス暴露量がどれくらいだったのか？
それによっても変わる可能性があります。
単位時間あたり多くのウィルス量を吸い込めば、
迅速な抗ウィルス性を引き出す必要性があるからです。
加えて、
身体の水分量や季節によっても変わるかもしれません。
例えば、夏と冬に感染した場合で
重症化リスクが変わる可能性も考えられます。

(参考文献)
(1)
Qian Zhang, Paul Bastard, Adem Karbuz, Adrian Gervais, Ahmad Abou Tayoun, Alessandro Aiuti, Alexandre Belot, Alexandre Bolze, Alexandre Gaudet, Anastasiia Bondarenko, András N. Spaan, Andrea Guennoun, Andres Augusto Arias, Anna M. Planas, Anna Sediva, Anna Shcherbina, Anna-Lena Neehus, Anne Puel, Antoine Froidure, Antonio Novelli, Aslınur Özkaya Parlakay, Aurora Pujol, Aysun Yahşi, Belgin Gülhan, Benedetta Bigio, Bertrand Boisson, Beth A. Drolet, Carlos Andres Arango Franco, Carlos Flores, Carlos Rodríguez-Gallego, Carolina Prando, Catherine M. Biggs, Charles-Edouard Luyt, Clifton L. Dalgard, Cliona O’Farrelly, Daniela Matuozzo, David Dalmau, David S. Perlin, Davood Mansouri, Diederik van de Beek, Donald C. Vinh, Elena Dominguez-Garrido, Elena W. Y. Hsieh, Emine Hafize Erdeniz, Emmanuelle Jouanguy, Esra Şevketoglu, Estelle Talouarn, Eugenia Quiros-Roldan, Evangelos Andreakos, Eystein Husebye, Fahad Alsohime, Filomeen Haerynck, Giorgio Casari, Giuseppe Novelli, Gökhan Aytekin, Guillaume Morelle, Gulsum Alkan, Gulsum Iclal Bayhan, Hagit Baris Feldman, Helen C. Su, Horst von Bernuth, Igor Resnick, Ingrid Bustos, Isabelle Meyts, Isabelle Migeotte, Ivan Tancevski, Jacinta Bustamantem, Jacques Fellay, Jamila El Baghdadi, Javier Martinez-Picado, Jean-Laurent Casanova, Jeremie Rosain, Jeremy Manry, Jie Chen, John Christodoulou, Jonathan Bohlen, José Luis Franco, Juan Li, Juan Manuel Anaya, Julian Rojas, Junqiang Ye, K. M. Furkan Uddin, Kadriye Kart Yasar, Kai Kisand, Keisuke Okamoto, Khalil Chaïbi, Kristina Mironska, László Maródi, Laurent Abel, Laurent Renia, Lazaro Lorenzo, Lennart Hammarström, Lisa F. P. Ng, Lluis Quintana-Murci, Lucia Victoria Erazo, Luigi D. Notarangelo, Luis Felipe Reyes, Luis M. Allende, Luisa Imberti, Majistor Raj Luxman Maglorius Renkilaraj, Marcela Moncada-Velez, Marie Materna, Mark S. Anderson, Marta Gut, Marwa Chbihi, Masato Ogishi, Melike Emiroglu, Mikko R. J. Seppänen, Mohammed J. Uddin, Mohammed Shahrooei, Natalie Alexander, Nevin Hatipoglu, Nico Marr, Nihal Akçay, Oksana Boyarchuk, Ondrej Slaby, Ozge Metin Akcan, Peng Zhang, Pere Soler-Palacín, Peter K. Gregersen, Petter Brodin, Pierre Garçon, Pierre-Emmanuel Morange, Qiang Pan-Hammarström, Qinhua Zhou, Quentin Philippot, Rabih Halwani, Rebeca Perez de Diego, Romain Levy, Rui Yang, Şadiye Kübra Tüter Öz, Saleh Al Muhsen, Saliha Kanık-Yüksek, Sara Espinosa-Padilla, Sathishkumar Ramaswamy, Satoshi Okada, Sefika Elmas Bozdemir, Selma Erol Aytekin, Şemsi Nur Karabela, Sevgi Keles, Sevtap Senoglu, Shen-Ying Zhang, Sotirija Duvlis, Stefan N. Constantinescu, Stephanie Boisson-Dupuis, Stuart E. Turvey, Stuart G. Tangye, Takaki Asano, Tayfun Ozcelik, Tom Le Voyer, Tom Maniatis, Tomohiro Morio, Trine H. Mogensen, Vanessa Sancho-Shimizu, Vivien Beziat, Xavier Solanich, Yenan Bryceson, Yu-Lung Lau, Yuval Itan, Aurélie Cobat & Jean-Laurent Casanova 
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Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking.
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