COVID-19:オミクロン株の変異箇所、ワクチン中和能

 //背景//
オミクロン株(B.1.1.529)は南アフリカで発見されてから一気に広がりを見せています。
ヨーロッパの各地で最大の感染者数を記録しており、
オミクロン株の脅威が高まっています。
このオミクロン株がデルタ株に置き換わる可能性も
指摘されています(2)。
イスラエルの調査では逃避変異があるベータ株よりも
mRNAワクチン(BNT162b2)に関して、
オミクロン株の方が中和抗体量が低くなっています。
アルファ株、デルタ株のように感染力も高く、
かつベータ株のように逃避変異も入っている事から
今までで最も脅威となる変異株である可能性もあります。
従って、
1つとしてはオミクロン株のSタンパク質の変異箇所を
特定して、それが中和抗体量に対してどのように
影響を与えているかという事を調べる事が重要になります。

//変異箇所(1, Fig.1)//
<S1 region>
(NTD)
A67V, Del69-70, Del143-145, G142D, Del211, L2121, Ins214EPE
(RBD)
G339D, S371L*, S373P, S375F, (R346K), 
K417N, G446S*, T478K, Q493R*, Q498R, Y505H
N440K*, S477N, E484K*, G495S, N501Y**
(SD1)
T547K
(SD2)
D614G**, H655Y, N679K, P681H
<S2 region>
N856K, Q954H, N969K, L981
*は逃避変異
**感染力を高める変異

//ワクチンの効果(人血清分析)//
〇BNT162b2 (ファイザー)接種15～213日後
D614/B.1.1.529 ID50:4669/<222
-
mRNA-1273 (モデルナ) 接種6-177日後
D614/B.1.1.529 7291/<848
-
Ad26.COV.S (ジョンソン&ジョンソン) 接種50-186日後
D614/B.1.1.529 ID50:<388/<153
-
ChAdOx1 nCoV-19(アストラゼネカ) 接種91-159日後
D614/B.1.1.529 ID50:<157/<100

//従来の逃避変異//
E484K

//感染力を高める変異//
N501Y, D614G

//追加の抗体抵抗性の変異箇所//
S371L, N440K, G446S, Q493R

//構造的分析//
(Fig.2a Fig.3a参照) 
<Class 1>
抗体
C86, Brii196, 910-30
関連変異
S371L*, K417N*, S477N, T476K, E484A
Q493R*, G496S, S446S, Q498R, N501Y*
Y505H
*いずれかの抗体で中和能低下がみられた箇所
-
<Class 2>
抗体
REGN10933,COV2-2196, LV-COV-555, 2-15
関連変異
K417N, S477N, T478K, E484A*
Q493R*, S446S, G496S, Q498R, N501Y
Y505H
*いずれかの抗体で中和能低下がみられた箇所
-
<Class 3>
抗体
REGN10987,COV2-2130, S309, 2-7,Brii-198
関連変異
S371L*, S373P, S375F, G446S*
N440K*, R346K, G339D, N343Glycan
*いずれかの抗体で中和能低下がみられた箇所
-
<Class 4>
抗体
ADG-2,DH1047, 10-47, 10-40, S2X259
関連変異
K417N, Y505H, S375F, S373P
S371L*, N343Glycan
*いずれかの抗体で中和能低下がみられた箇所
-
RBDモノクローナル抗体においては
B.1.1.529においては
Class 3 S309, 
Class 4 ADG-2,DH1047, 10-47, 10-40, S2X259
抗体がやや抗体の低下率が低くなっています。
Fig.2aからもわかるように
赤や青で変異が入っている領域が
Class 3, Class4では少なく、
上記抗体が作用するエピトープとの重なりが小さいことが
原因であると考えられます。

//考察//
アルファ株、デルタ株のように感染力を高める変異がある事と
抗体抵抗性の変異箇所もベータ株よりも多くなっています。
このデータだけを見ると圧倒的に脅威であると考えられます。
ワクチンの効果もクラスに関わらず著しく低下しています。
しかしながら、ワクチンの効果は皆無ではありません。
免疫記憶、インターフェロンの応答性、細胞性免疫などによる
抗体以外の効果も分析する必要があります。
一方でLucy G. Thorne氏らが指摘しているように(4)、
スパイクの情報だけではなく、
オミクロン株が宿主細胞内で
どのように宿主免疫に影響を与えるか？
これについても調べる必要があります。
また、疫学的な評価も大切です。
その中では単に感染者数だけではなく
中等症、重症、後遺症などより脅威となる症状が
どれくらいの割合で生じるか？
この分析も大切になります。

(参考文献)
(1)
Lihong Liu , Sho Iketani , Yicheng Guo , Jasper F-W. Chan , Maple Wang , Liyuan Liu , Yang Luo , Hin Chu , Yiming Huang , Manoj S. Nair , Jian Yu , Kenn K-H. Chik , Terrence T-T. Yuen , Chaemin Yoon , Kelvin K-W. To , Honglin Chen , Michael T. Yin , Magdalena E. Sobieszczyk , Yaoxing Huang , Harris H. Wang , Zizhang Sheng , Kwok-Yung Yuen & David D. Ho
Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2
Nature (2021)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03826-3
(2)
Frederic Grabowski,  Marek Kochańczyk, Tomasz Lipniacki
Omicron strain spreads with the doubling time of 3.2—3.6 days in South Africa province of Gauteng that achieved herd immunity to Delta variant
MedRxiv  https://doi.org/10.1101/2021.12.08.21267494
(3)
Ital Nemet, Ph.D. Limor Kliker, M.Sc. Yaniv Lustig, Ph.D. Neta Zuckerman, Ph.D. Oran Erster, Ph.D. Carmit Cohen, Ph.D. Yitshak Kreiss, M.D. Sharon Alroy-Preis, M.D. Gili Regev-Yochay, M.D.
Third BNT162b2 Vaccination Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Infection
The New England Journal of Medicine December 29, 2021
(4)
Lucy G. Thorne, Mehdi Bouhaddou, Ann-Kathrin Reuschl, Lorena Zuliani-Alvarez, Ben Polacco, Adrian Pelin, Jyoti Batra, Matthew V. X. Whelan, Myra Hosmillo, Andrea Fossati, Roberta Ragazzini, Irwin Jungreis, Manisha Ummadi, Ajda Rojc, Jane Turner, Marie L. Bischof, Kirsten Obernier, Hannes Braberg, Margaret Soucheray, Alicia Richards, Kuei-Ho Chen, Bhavya Harjai, Danish Memon, Joseph Hiatt, Romel Rosales, Briana L. McGovern, Aminu Jahun, Jacqueline M. Fabius, Kris White, Ian G. Goodfellow, Yasu Takeuchi, Paola Bonfanti, Kevan Shokat, Natalia Jura, Klim Verba, Mahdad Noursadeghi, Pedro Beltrao, Manolis Kellis, Danielle L. Swaney, Adolfo García-Sastre, Clare Jolly, Greg J. Towers & Nevan J. Krogan 
Evolution of enhanced innate immune evasion by SARS-CoV-2
Nature (2021)