Alumに結合させたサイトカイン局所注入による癌免疫療法

//背景//ーー
癌細胞が体内に生じたとき、癌抗原など分泌によて
免疫機能が高まり、癌細胞を消滅させる生理機序が働くと考えられます。
しかし、免疫チェックポイントの発現や
免疫細胞の疲労(Immune-Exhaustion)などによって、
癌を消滅させるための免疫機能が十分に働かないことがあります。
不足した免疫機能を補うため、
あるいは強化して積極的に治療をするため
癌組織に対して免疫が強まるように医療介入します。
例えば、炎症性サイトカインである
IL-2、IL-12があります。
これらが働く事により、免疫機能を誘発させる事が期待できますが、
過去の臨床試験では十分な効果得られなかったとされています(2-7)。
その理由は、
これらのサイトカインが癌組織以外の全身に広がり、
健康な組織のリンパ節に対して働いたからである
と考えられています(1)。
従って、
癌組織「だけ」にIL-2、IL-12を局在化させる事
が求められています。
近年、内視鏡や腹腔鏡などによって
癌組織内に直接、これらのサイトカインを注入できる
技術が発展してきました。
(Intratumoural injection)
このように局在的に炎症性サイトカインを注入する事は
免疫チェックポイント阻害薬との併用において
抗がん作用が高まる事も知られています(8-11)。
しかしながら、以下の課題があります。
①サイトカインなどの持続性(12,13)
②血管への漏れ出し、リーク(14-16)
これらです。
Yash Agarwal氏らのグループは
過去にサイトカインの輸送媒体としてコラーゲンを使い、
持続時間の向上、毒性の低下を報告しています(17)。
しかし、患者さん事、癌種類ごとに
コラーゲンを投与できる量が制限されていました。
今回、Yash Agarwal(敬称略)ら医療研究グループは
その技術をさらに改善させました。
今度は輸送媒体として
ワクチンのアドジュバントしておおよそ100年の歴史のある
FDAによって承認済みの水酸化アルミニウム(Alum)を選択しました。
もともとアドジュバントはワクチンの抗原認識を高め、
抗体の生成を顕著に高める効果があります。
ゆえに輸送媒体としての選択において合理性があります。
このようにアドジュバントを炎症性サイトカインの輸送媒体とすることで
癌に対する抗がん作用の持続時間を高める事に成功しています(1)。
今回、Alumと結合性のあるペプチド(ABP)を通じて
炎症性サイトカインを強く結合させています(1)。
-
Yash Agarwal氏らの報告(1)の結果の一部を
以下抜粋させていただきます。
※今回の結果はマウス

//結果(1)//ーー
(持続時間)
IL-12+ABP+Alum: 20日以上
IL-12+ABP: 数日で顕著に低下
(Fig. 2d)
-
マウス生存期間
IL-2 or IL-12+Alumのみと
それに免疫チェックポイント阻害薬が加えられた
評価の差の比較はないが、
炎症性サイトカイン+Alumアドジュバント+免疫チェックポイント阻害
これらによって100日間生存率の顕著な向上
(Fig. 3)
-
炎症性サイトカイン+ABP+Alumアドジュバント注入後
マウスの腫瘍断面積は顕著に低下。最終的に消滅。
(Fig. 4e)
-
炎症性サイトカイン+ABP+Alumアドジュバント注入後
CD8+キラーT細胞量増加(Fig. 5e)
インターフェロン増加(Fig. 6b)
NKT細胞増加(Fig. 7e)

//考察//ーー
従来から免疫チェックポイント阻害薬との併用で
局所的に免疫機能を高めた場合、
そことは異なる癌組織の縮小も見られるという事は示されていました(8-11)。
今回、半分以上のマウス個体で同じ結果が得られています(Fig. 4f)。
しかし、直接的に癌に注入する事に対して適用範囲
(アクセスできる範囲)は限られるかもしれません。
一方、異なる癌に対しても効果は発揮しているので、
数か所ある場合や見つけられない播種、転移した癌に対しても
有効である可能性があります。
副作用については本当に許容的かどうかは
臨床試験を実施してみないとわからないことも多いと考えられます。
体重減少など以外の確認できない自覚症状があるからです。
局所的に高められた免疫機能が
他の部位の癌にも影響を与えている事は
癌退行においては好ましい事ですが、
循環器系など通常組織に対する影響はどうか？
という考えが生まれます。

(参考文献)
(1)
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Intratumourally injected alum-tethered cytokines elicit potent and safer local and systemic anticancer immunity
Nature Biomedical Engineering (2022)
(2)
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