心臓血管疾患、骨髄血管系、循環器免疫細胞の相互作用

//背景//ーー
高血圧、動脈硬化、心筋梗塞に関連する死亡例、後遺症などが
世界的に増えてきています。
これは肥満、運動不足、偏った食生活など生活習慣と
関わっている可能性が指摘されています(2)。
動脈硬化とは血管の閉塞、炎症、硬化であり、
上述した心筋梗塞、脳卒中、糖尿病、
その他の疾患を併発することがあります。
動脈硬化が引き金となっているケースも考えられ、
その原因となっている血管の炎症の生理経路を掴むことは
予防や診断だけではなく、効果的な治療につながります。
血管が硬化する生理経路では
〇骨髄系免疫細胞(単球、好中球、マクロファージ)の誘引
〇炎症性サイトカインの放出
〇免疫細胞や平滑筋細胞の細胞死
〇壊死性コアの形成
〇線維性被膜、細胞外マトリックス形成
〇α平滑筋アクチンの形成
(参考文献(2) Fig.1より)
これらが少なくとも生じると考えられます。
その過程で平滑筋細胞は表現型変性が起こり、
この事が血管の硬化と関係している可能性があります。
また壊死性コアの形成によって組織が隆起して
血管が閉塞する事も考えられます。

//引用した主報告(1)//ーー
David Rohde, Katrien Vandoorne(敬称略)ら医療研究グループは
上述した高血圧、動脈硬化、心筋梗塞は
骨髄の血管の状態を以下のように乱すことを示しました(1)。
〇内皮の不全
〇血管のリーク
〇血管の線維化
〇血管生成
これらです(1)。
それによって
〇炎症性の骨髄細胞
〇全身の白血球増加
これらが生じることがわかっています(1)。
従って
①高血圧、動脈硬化、心筋梗塞などの心臓血管系の疾患
②骨髄の血管状態の悪化
③全身の免疫系の擾乱
これらの分類において
①⇔②⇔③⇔①
このように密接に、相互に関わっている事がわかります。
上述したように動脈硬化は
骨髄系の免疫細胞が関わっている事が示されています(2)。
このような骨髄系の免疫細胞は
高血圧、動脈硬化などが進むことによって
またさらに炎症性として多く形成されるようになり
雪崩のように病状が悪化していく事が考えられます。
また関連する疾患の引き金になることも同様です。

//考察//ーー
高血圧、動脈硬化、心筋梗塞は
癌のように余分な組織を取り除けば治る疾患ではありません。
免疫細胞を含む血液の成分の問題が主な原因です。
それと骨髄系の血管を含む組織不全があります。
従って、自己免疫疾患のように
炎症の原因となる特異的な免疫細胞を減らしながら
バランスを整える必要があります。
例えば、インテグリンは内皮への吸着、
あるいは血管中の移動に関わっています(3)。
このインテグリンに関して
炎症性細胞と通常細胞の間において差が見られれば、
モノクローナル抗体を使った治療の機会が生まれます。
一方で、食事制限や肥満解消(医療介入(4)を含む)などによって
血中の脂質、コレステロールを適正に下げる必要もあります。

//Cell-type-specific delivery system//ーー
David Rohde氏らの指摘によれば、
治療の方針としては炎症性サイトカインを抑える
IL-6抑制剤(トシリズマブなど)の処方などによって
過剰に放出されている白血球の量を調整できル可能性がある
とされています(2)。
しかし、それは循環器系を通じて全身に運ばれるため
炎症を受けた組織の治癒を阻害したり、
血管の側枝を形成したりすることが危惧されています。
従って、
"Organ-specific drug delivery system”として
今回の報告で明らかになった骨髄系の異常に対して
骨髄組織特異的に薬剤を輸送出来れば、
上述した副作用を軽減できる可能性があるとされています(2)。
そのためにはRNA(5)、特異的表面タンパク質も含めて
骨髄系に特異的に発現されている物質の特定し
それに結合親和性、向性を持つシステムを構築することが
1つの戦略として考えられます。

(参考文献)
(1)
David Rohde, Katrien Vandoorne, I-Hsiu Lee, Jana Grune, Shuang Zhang, Cameron S. McAlpine, Maximilian J. Schloss, Ribhu Nayar, Gabriel Courties, Vanessa Frodermann, Gregory Wojtkiewicz, Lisa Honold, Qi Chen, Stephen Schmidt, Yoshiko Iwamoto, Yuan Sun, Sebastian Cremer, Friedrich F. Hoyer, Oriol Iborra-Egea, Christian Muñoz-Guijosa, Fei Ji, Bin Zhou, Ralf H. Adams, Joshua D. Wythe, Juan Hidalgo, Hideto Watanabe, Yookyung Jung, Anja M. van der Laan, Jan J. Piek, Youmna Kfoury, Pauline A. Désogère, Claudio Vinegoni, Partha Dutta, Ruslan I. Sadreyev, Peter Caravan, Antoni Bayes-Genis, Peter Libby, David T. Scadden, Charles P. Lin, Kamila Naxerova, Filip K. Swirski & Matthias Nahrendorf 
Bone marrow endothelial dysfunction promotes myeloid cell expansion in cardiovascular disease
Nature Cardiovascular Research (2021)
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Author information
Author notes
These authors contributed equally: David Rohde, Katrien Vandoorne.
Affiliations
Center for Systems Biology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
David Rohde, Katrien Vandoorne, I-Hsiu Lee, Jana Grune, Shuang Zhang, Cameron S. McAlpine, Maximilian J. Schloss, Ribhu Nayar, Gabriel Courties, Vanessa Frodermann, Gregory Wojtkiewicz, Lisa Honold, Stephen Schmidt, Yoshiko Iwamoto, Yuan Sun, Sebastian Cremer, Friedrich F. Hoyer, Claudio Vinegoni, Charles P. Lin, Kamila Naxerova, Filip K. Swirski & Matthias Nahrendorf
Department of Radiology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
David Rohde, Katrien Vandoorne, I-Hsiu Lee, Jana Grune, Shuang Zhang, Cameron S. McAlpine, Maximilian J. Schloss, Ribhu Nayar, Gabriel Courties, Vanessa Frodermann, Lisa Honold, Yuan Sun, Sebastian Cremer, Friedrich F. Hoyer, Claudio Vinegoni, Kamila Naxerova, Filip K. Swirski & Matthias Nahrendorf
Department of Cardiology, Angiology and Pneumology, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany
David Rohde
Biomedical Engineering Faculty, Technion-Israel Institute of Technology, Haifa, Israel
Katrien Vandoorne
Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, Muenster, Germany
Qi Chen & Ralf H. Adams
Institut del Cor Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain
Oriol Iborra-Egea, Christian Muñoz-Guijosa & Antoni Bayes-Genis
Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Fei Ji
Department of Molecular Biology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
Fei Ji & Ruslan I. Sadreyev
State Key Laboratory of Cell Biology, CAS Center for Excellence in Molecular Cell Science, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China
Bin Zhou
Cardiovascular Research Institute, Department of Molecular Physiology and Biophysics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
Joshua D. Wythe
Institute of Neurosciences and Department of Cellular Biology, Physiology and Immunology, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Spain
Juan Hidalgo
Institute for Molecular Science of Medicine, Aichi Medical University, Aichi, Japan
Hideto Watanabe & Charles P. Lin
Wellman Center for Photomedicine, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Yookyung Jung
Heart Center, Department of Cardiology, Amsterdam University Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands
Anja M. van der Laan & Jan J. Piek
Center for Regenerative Medicine and Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
Youmna Kfoury & David T. Scadden
Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA
Youmna Kfoury & David T. Scadden
Martinos Center for Biomedical Imaging, Department of Radiology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Charlestown, MA, USA
Pauline A. Désogère & Peter Caravan
Pittsburgh Heart, Lung, Blood and Vascular Medicine Institute, Division of Cardiology, Department of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, USA
Partha Dutta
Department of Pathology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Ruslan I. Sadreyev
Division of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Matthias Nahrendorf
Department of Internal Medicine I, University Hospital Wuerzburg, Wuerzburg, Germany
Matthias Nahrendorf
(2)
Oliver Soehnlein & Peter Libby 
Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
(3)
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Cold Spring Harb. Perspect. Med. 1, a006478 (2011).
(4)
John P.H. Wilding, D.M., Rachel L. Batterham, M.B., B.S., Ph.D., Salvatore Calanna, Ph.D., Melanie Davies, M.D., Luc F. Van Gaal, M.D., Ph.D., Ildiko Lingvay, M.D., M.P.H., M.S.C.S., Barbara M. McGowan, M.D., Ph.D., Julio Rosenstock, M.D., Marie T.D. Tran, M.D., Ph.D., Thomas A. Wadden, Ph.D., Sean Wharton, M.D., Pharm.D., Koutaro Yokote, M.D., Ph.D., Niels Zeuthen, M.Sc., and Robert F. Kushner, M.D. for the STEP 1 Study Group*
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The New England Journal of Medicine  2021; 384:989-1002
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