COVID-19:フルボキサミンのリパーポス薬としての可能性

//背景//ーーー
新型コロナウィルスは呼吸器に関連する感染症を引き起こすので
その対象の部位としては気管や肺に焦点が当たります。
従って、中等症、重症化の基準の一つとしては
肺のCT画像の白色化の面積で定義されることがあります。
しかし、後遺症も含めて一つの懸念される症状は
脳神経、精神的な症状です(2-5)。
神経伝達物質であるドーパミンが新型コロナウィルスと結合して
・免疫惹起
・神経バランスの改変
・ウィルスの脳への侵入
これらなど様々な相互作用をすることが指摘されています。
(参考文献(6) Figure 1より)
このような脳神経や精神に関わるドーパミンとウィルスが
相互作用することからドーパミンの異常が生じる
統合失調症はリスク因子の一つであるとされています(1)。
実際に精神疾患、感情障害、不安症などの患者さんに対して
抗精神病薬、抗不安薬を使用している人の
リスクは2.5～3.7倍高いという疫学データもあります(7)。
--
このように神経伝達物質などを通じて脳神経、精神と関わりのある
可能性がある新型コロナウィルスにおいて、
抗精神病薬、抗不安薬とは異なる抗鬱薬を処方した場合
精神疾患ではない人も含めて新型コロナウィルスの
入院や集中治療などのリスク低減に有意に効果がある報告が
低人数のコホート研究も含めれば多く存在します(1)。
--
このような抗うつ薬はすでに承認済みで
適切な処方においては安全性も確認されていて
かつ低価格なので、新型コロナウィルスのリパーポスの薬剤の
候補として考えられるとされています。
--
このような背景を元に
千葉大学のYaeko Hashimoto, Takuji Suzuki & Kenji Hashimoto(敬称略)
からなる医療研究グループは 
最も抗うつ薬の中で新型コロナウィルス重症化予防のために
効果が期待できるフルボキサミン(fluvoxamine)について
鍵となる薬理と臨床報告について総括しています。
さらに、新型コロナウィルス以外のウィルスも含めた
ウィルスの妊娠女性、胎児に対する
一般的な影響について述べられています。
その中で、新型コロナウィルスの長期的な影響について考え
その対策が提示されています。
本日はその内容の一部を引用させていただき、
自ら調査、考察の上、追記し、
読者の方と情報共有したいと思います。

//フルボキサミン(fluvoxamine)//ーーー
選択的セロトニン再取り込み阻害薬の一つ。
神経の端、接続部であるシナプスのセロトニンの再取り込みを
防ぐことによってセロトニンの信号伝達を促進します。
セロトニンが不足することが鬱の原因と考えられており、
それが疑われる場合において処方される薬であると考えられます。

//疫学//ーーー
※人数が多い例を抜粋
新型コロナウィルス感染症に対して
フルボキサミン(741人)、偽薬(756人)において
入院、緊急治療室へのリスク。
フルボサキミンは 0.68(0.52-0.88)
従って、30%程度、入院以上の症状のリスクを下げるという結果です。
また懸念される有害事象(副作用)は
偽薬群と変わりませんでした(8)。
同程度の結果が500人程度のグループの他の研究においても
示されています(9)。

//鍵となる薬理//ーーー
フルボキサミンは参考文献(1)Fig.2で示されている
新型コロナウィルス(一般的なウィルスも含む)の
増殖サイクルに対して、以下、複数の機序で
ウィルス増殖抑制効果が示唆されます。
--
①Sigma-1受容体
細胞核の周りにある小胞体から発現されている受容体であり
ウィルスのRNAの転写、翻訳に関わる受容体です。
フルボキサミンは参考文献(1) Table.1で示されているように
抗うつ薬のなかでは一番このSigma-1受容体と
結合親和性が高い(36nM)となっています。
これによって高い効率でウィルスのRNAの増殖を
細胞内で防ぐ効果が期待されいます。
これはFig.2に示されるようにチャペロンを通じて
小胞体のストレスに関わり、この受容体のアゴニストと
して働く事により、細胞の小胞体のストレスを緩和します。
このことにより細胞を守り、臨床症状の悪化を防ぐことが
期待されます(1)。
--
②酸性スフィンゴミエリナーゼ
Acid sphingomyelinase (ASM)
この酵素はセラミドの生成に関わっており、
セラミドはACE2受容体のクラスタリング(複合体、多量体、束化)と
関わっており、ウィルスの細胞内感染に関わる物質です(10)。
参考文献(1) Table.1で示されているように
フルボキサミンを始め、多くの抗うつ薬は
このASMの働きを抑える効果があります。
従って、ウィルスの細胞内感染を抑える効果が期待できます。
とりわけ新型コロナウィルスはACE2受容体を
細胞内エントリー受容体として使用するため、
感染を抑える効果が期待できます。

//妊娠女性に対して//ーーー
いくつかの疫学調査では、
妊娠女性の免疫惹起
Maternal immune activation(MIA)
これはウィルスの感染などによって引き起こされ、
それがその子供に対して自閉症や統合失調症などの
神経精神疾患に関わっている「かもしれない」とされています(11-13)。
ただし、これは当然、新型コロナウィルスのデータではありません。
また、SARS-CoV-1でもありません。
評価するタイムスケールが足りないからです。
一方、インフルエンザにおいては妊娠初期(第一期)に
感染症に罹患すると統合失調症のリスクは7倍になる
というコホート研究があります。
これは1959-1966年に生まれた子供に対しての縦断調査です(14)。
ただし、妊娠第二期、三期ではこのような傾向は示されていません。
デンマークの1980-2005年の縦断調査では
妊娠第一期、第二期に感染症などによって入院した場合
その子供の自閉症の確率が高まると報告されています(15)。
ー
これが免疫的な炎症と関わっているとすれば、
新型コロナウィルス感染症における胎児、その後の影響も
当然、懸念されます(参考文献(1) Fig.3)。
Yaeko Hashimoto氏らは
新型コロナウィルスに罹患した母親の子供の
出生後の追跡調査は重要であると述べられています(1)。
ー
その対策としては
妊娠女性に対する「栄養的な介入」が挙げられています。
〇スルフォラファン
〇オメガ3不飽和脂肪酸
〇コリン
〇ビタミンD
これらは免疫的な炎症が生じた後、
胎児、出生後の子供の神経精神疾患の発症を抑えるかもしれない
という複数の報告があります(16-22)。
ー
まだ報告数はそれほど多くありませんが
「Nutritional Psychiatry」という分野が立ち上がっています(23)。
その中で食物繊維や良質なたんぱく質を
摂る事が重要であるとされています。
食物繊維は果物、野菜など
良質なたんぱく質は上で述べた不飽和脂肪酸を含む魚などの
タンパク質です。
今、日本でも広がっている西洋式の食事パターンの
リスクが指摘されています。
特に日本の場合は昔の食文化と変化しているので
とりわけ注意が必要です。近年広まったからです。
それは遺伝的な問題も含みます。
ー
食べ物は子供の脳を含む臓器の成長に関わります。
また食べ物を腸で受け取る腸内細菌のバランスにも関わります。
腸内細菌と脳内伝達物質は密接に関わります(25)。
実際に抗神経病薬は腸内細菌の構成を変えることが知られています(24)。
一般的に抗神経病薬の副作用として肥満が挙げられています。
従って、代謝や視床下部などの改変が考えられますが、
これは腸内細菌の構成が変わっている事が
相互作用の中の一因である可能性があります。
特に成長期の子供において、
上述したようにリスクが考えられる人においては
子供に提供する食事を気を付けるということは
予防的にも大切かもしれません。
これはそうではなくても大切なことですから
バランスの取れた食生活は一般的にも推奨されると考えます。
ー
妊娠女性に対する抗うつ薬の処方に対しては
子供に対する影響においてリスクがあるかもしれない
という報告があります(26-28)。
一方で安全であるという総括報告もあります(29)。
新型コロナウィルスにおけるフルボキサミンの
妊娠女性に対する処方においては
アメリカ国立衛生研究所は先天的疾患を増加させない
という声明を発表しています(1)。
しかし、Yaeko Hashimoto氏、Takuji Suzuki氏, Kenji Hashimoto氏は
フルボキサミンの妊娠女性に対する安全性の評価は
評価結果を提示するための規模が十分ではないとされています(1)。
従って、もし仮にフルボキサミンを妊娠女性に
新型コロナウィルスの初期治療として用いるならば、
胎児、出生後の子供の追跡調査は重要であるとされています(1)。

//まとめ//ーーー
このフルボキサミンは安価で、安全性が確かめられており、
子供や青年期の若い人に対しても経口投与できます(30)。
今、複数の経口投与薬が承認済み、承認されようとしていますが、
薬価の問題と取得できる数の問題を考えると
フルボキサミンは選択肢の一つとして考慮する余地があるのではないか
と考えられます(1,30)。
私見としては、「Nutritional Psychiatry for children」が
これから一つの"Game changer"となってほしいと思います。
神経精神疾患で苦労する子供、若い人を
1人でも減らすことが社会的にも重要だからです。
COVID-19でそのリスクが世界的に高まっているならばなおさらそうです。

(参考文献)
(1)
Yaeko Hashimoto, Takuji Suzuki & Kenji Hashimoto 
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(2)
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