在胎30週を境界とした早産児の脳神経発達の分析と考察

//背景//--
日本では1989年から2018年にかけて
早産の比率は4.4%から5.6%に高まっています。
従って、早産児のリスクを正しく分析して、
健康な予後を保障するための研究は
基礎から臨床研究にかけて非常に重要性が高まっています。
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早産児(特に在胎期間が30週以下と短い場合)は
脳の発達に遅れが生じて
その結果、認知機能の低下を招くリスクが
高いかもしれないことが非常に重要な問題です(2-4)。
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早産児と満期産児の違いは
当たり前ですが母親の子宮内の在胎期間の違いです。
脳の発達に焦点を当てれば、
在胎後期においる子宮環境内での脳の発達と
体外での脳の発達との違いが現れるということです。
例えば、在胎30週より前に子宮環境から離れると
・ミエリン鞘
・細動脈
・毛細血管
これらの形成不全が生じるとされています(5-11)。
従って、
脳の発達を決める基礎的な構成器官が未熟のまま、
体外に出てしまう事になります。
このような組織の発達が補完的に胎外でも可能かどうか？
このような議論が重要になってきます。
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Takeshi Arimitsu, Naomi Shinohara
(敬称略)ら医療研究グループは
近赤外線を使って脳の休止モードの神経連携を分析することで
早産児(2グループ)と満期産児における
神経連携の縦断分析をされています(1)。
特に連合野間、左脳と右脳の連携(Inter-region)は
脳の認知などの高次機能と関わりがあるため、
脳の発達を分析するのに適しているとされています。
また特定のタスクに限定した
脳の活性を新生児で調べる事は難しいため、
休止状態(睡眠時?)での
脳の神経連携の状態を赤外線で調べられています。
休止状態は注意力などを測るための
バイオマーカーとして適していると言われています(12,13)。
本日はその結果の一部を引用させていただき、
自身の調査、考察を追記して、
読者の方と情報共有したいと思います。

//条件//--
満期産児に対して早産児を2つのグループに分けて
脳神経の状態、その発達について分析されています(1)。
早産児のうち在胎期間が短いグループ(low-GA)は
在胎30週以下の子供、
長いグループはそれ以上(High-GA)としています。
従って、在胎30週を境界条件としてグループ分けしています。
Low-GA:27人
High-GA:44人
Term-birth:32人
これらとなっています。
従って、実際の人の赤ちゃんの脳を分析しています。
日本では、早産児のうち
在胎30週以下で生まれる子供はおおよそ15%程度です。
従って、Low-GAにあたる早産児は約0.8%程度です。
このように見積もると決して低い数字ではありません。

//結果//--
①出生時の神経連携性は
野(領域)内(within)、領域間(inter)ともに
High-GAグループが高く
Term-birth、Low-Gaが低い
(参考文献(1) Fig.2)
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②出生後の神経連携性の変化は
High-GAグループが変化が大きく向上
Low-Gaグループは緩やかに向上
(参考文献(1) Fig.3)

//考察//--
胎児、新生児、乳児期の脳の発達において
出生時の神経連結性はそれほど重要ではないかもしれません。
実際に満期産児の出生時の神経連結性の偏差、個人差は
非常に大きくなっています。
中には早産児よりも顕著に低い人もいます。
(参考文献(1) Fig.2)
脳神経の連結性は大人になっても発達する部分です。
言い換えれば、その後の環境次第で
仮に出生時で連結性が疎であっても
後で、その差を埋める事はできるということです。
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そのような想定の中で重要になってくるのが
「子宮の中でしか」発達できない
あるいはその中で発達しやすい
基本的な脳の構成要素の違いということになってきます。
例えば、
上述したように
ミエリン鞘、毛細血管などの脳血管の
子宮内での発達が特に成長初期で重要であるかどうか？
ということです。
ただ、脳は血液の供給が他の臓器に比べて
非常に重要な組織なので、
初期の血管の発達の状態は非常に重要な要因である
可能性があります。
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もう一つ重要な観点は
在胎期間30週以下で生まれた子供の
出生後の神経発達がやや鈍いかもしれないということです。
従って、妊娠後期で生後に神経を発達させるための
重要な要素が形成されると考える事も出来ます。
それが、神経伝達性を決めるミエリンや
脳血管である可能性があります。
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逆にいうとその「不足要因」がわかっていれば、
生後にそれを認知トレーニングなども含めた
医療介入で補うことができるか？
という観点が生まれてきます。
例えば、早産児では
MRI画像によって血管の径はかわらないけど
「ねじれ」が少なかったという報告もあります(14)。
また、ミエリンが子宮内の発達要素で重要という事であれば、
ミエリンの状態を直接的に調べる事も必要です(15)。

//まとめ//--
人の子供の成長は非常に長い期間をかけて行われます。
従って、初期の状態での欠陥を
その後の継続的な介入で少なくとも部分的には
補うことができる可能性があります。
特に脳は可塑性の高い器官なので、
そのような継続的な介入が大切になります。
早産をどのように防ぐか？
この事は一つの骨子ですが、
早産であったとしても、その後の健全な成長を
保障するための必要条件は何か？
これについての研究の重要性は高いと考えられます。

(参考文献)
(1)
Takeshi Arimitsu, Naomi Shinohara, Yasuyo Minagawa, Eiichi Hoshino, Masahiro Hata & Takao Takahashi 
Differential age-dependent development of inter-area brain connectivity in term and preterm neonates
Pediatric Research (2022)
(2)
Leversen, K. T. et al. 
Prediction of neurodevelopmental and sensory outcome at 5years in Norwegian children born extremely preterm. 
Pediatrics 127, e630 – e638(2011).
(3)
Serenius, F. et al. Neurodevelopmental outcome in extremely preterm infants at
2.5 years after active perinatal care in Sweden. JAMA 309, 1810 – 1820 (2013).
(4)
McBryde, M., Fitzallen, G. C., Liley, H. G., Taylor, H. G. & Bora, S. Academic out-
comes of school-aged children born preterm: a systematic review and meta-
analysis. JAMA Netw. Open 3, e202027 (2020).
(5)
Kozberg, M. G., Chen, B. R., DeLeo, S. E., Bouchard, M. B. & Hillman, E. M. Resolving
the transition from negative to positive blood oxygen level-dependent responses
in the developing brain. Proc. Natl Acad. Sci. USA 110, 4380 – 4385 (2013).
(6)
Norman, M. G. & O ’ Kusky, J. R. The growth and development of microvasculature
in human cerebral cortex. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 45, 222 – 232 (1986).
(7)
Huttenlocher, P. R. Morphometric study of human cerebral cortex development.
Neuropsychologia 28, 517 – 527 (1990).
(8)
LaMonica, B. E., Lui, J. H., Wang, X. & Kriegstein, A. R. OSVZ progenitors in the
human cortex: an updated perspective on neurodevelopmental disease. Curr.
Opin. Neurobiol. 22, 747 – 753 (2012).
(9)
Bystron, I., Blakemore, C. & Rakic, P. Development of the human cerebral cortex:
Boulder Committee revisited. Nat. Rev. Neurosci. 9, 110 – 122 (2008).
(10)
Williams, R. W. & Herrup, K. The control of neuron number. Annu. Rev. Neurosci.
11, 423 – 453 (1988).
(11)
Emery, B. Regulation of oligodendrocyte differentiation and myelination. Science
330, 779 – 782 (2010).
(12)
Della Rosa, P. A. et al. The effects of the functional interplay between the default
mode and executive control resting state networks on cognitive outcome in
preterm born infants at 6 months of age. Brain. Cogn. 147, 105669 (2021).
(13)
Ball, G. et al. Thalamocortical connectivity predicts cognition in children born
preterm. Cereb. Cortex 25, 4310 – 4318 (2015).
(14)
Christina Malamateniou 1, Serena J Counsell, Joanna M Allsop, Julie A Fitzpatrick, Latha Srinivasan, Frances M Cowan, Jo V Hajnal, Mary A Rutherford
The effect of preterm birth on neonatal cerebral vasculature studied with magnetic resonance angiography at 3 Tesla
Neuroimage. 2006 Sep;32(3):1050-9. 
(15)
Matteo Mancini Is a corresponding author, Agah Karakuzu, Julien Cohen-Adad, Mara Cercignani, Thomas E Nichols, Nikola Stikov
An interactive meta-analysis of MRI biomarkers of myelin
eLife 2020;9:e61523