脳腫瘍患部の血管内皮の機能異常と免疫療法

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

一般的にCAR-T細胞での治療の対象になるのが
血液性の癌、白血病などです。
白血病などの主に液体の中に流動的に存在する癌ではなく
組織の中に入り込んだ固形癌を対象とするものにおいては
このようなT細胞をベースとした免疫療法の応用は
現在の所、限られています(1)。
一つの理由は、
その組織に強い走化性を持たせて
免疫細胞を癌細胞だけに作用させるのが難しいからです。
もう一つは
腫瘍組織の土台となる微小環境が
免疫療法に対する抵抗性を持っているからです(1)。
癌組織の周りには血管が張り巡らされています。
組織の成長において血管生成が必要だからです。
このような血管構造は構造的にも、形状的にも異常で
T細胞の腫瘍組織への輸送を制限するものです(2-5)。
このような腫瘍組織の周りに異常に形成されている
血管の中の内皮の細胞は機能的に異常であり
癌組織の中でよく確認される低酸素状態や
その血管が高い可塑性を有するために血管ニッチを形成し、
免疫的な抑制を誘発します(6-10)。
このような血管の内皮細胞に対して
正常化を促すために治療の標的とすることは
冒頭で述べたCAR-T細胞による治療も含めて
免疫療法の効果を高める可能性があるとされています(1,4,5)。

Wenjuan Ma氏らは膠芽細胞種という悪性度の高い
といわれる脳腫瘍において
CAR-T免疫療法の効果を高めるような
血管内皮細胞の改変を試みています(1)。
特に膠芽細胞種は
冒頭で述べた血管構造において顕著な異常性を持つ
とされています(11,12)。
従って、
膠芽細胞種は
癌細胞毒性による治療
腫瘍組織周辺に構築された血管由来に治療
において高い抵抗性を持つことが課題です(12-15)。
また、CAR-T免疫療法においても
リガンド結合による細胞死を逃れるような機構
細胞の位置、信号伝達の変更の獲得により
T細胞の浸潤を難しくします(16-19)。

Wenjuan Ma氏らはこの膠芽細胞種において
p21-activated kinase 4 (PAK4) タンパク質が
遺伝子の再プログラム、異常な血管機能の
駆動因子として働いている事を確認しました。
このPAK4を抑制することによって
CAR-T免疫療法の効果を「マウス」の実験によって
高めることに成功しました(1)。

このPAK4抑制は
膠芽細胞種の血管内皮間葉系細胞で過剰発現されている
α-smooth muscle actin (α-SMA）の発現を
強く抑えることを示しました(1)。
このPAK4をノックダウンすることで
膠芽細胞種の血管内皮細胞の増殖と活動性を抑制します。
これは癌組織特異的で通常の脳血管の内皮細胞においては
その効果が認められませんでした(1)。

マウスの実験によれば、
PAK4をノックダウンすることで
癌組織の低酸素状態
癌組織での発現がみられるCD31の存在が少なくなる
ことを蛍光発光により可視化して証明しました。
また、狙いであるT細胞の浸潤量も
顕著に増えていることが確認されています。
このPAK4は遺伝子の解析によって
異常な血管構造形成、血管への癌細胞の浸透率に関わる
間葉系の転写因子に多く働きかけることがわかりました。
さらに、
膠芽細胞種の血管内皮細胞への
結合性に関わる遺伝子にも働きかけます(1)。
さらに
139scFvを膠芽細胞種表面に発現するEGFRvIII受容体に
特異的に結合させるように設計した
CAR-T細胞において、PAK4をノックダウンしたケースでは
高い癌組織の退行性が確認されました(1)。

/追記、考察/
白血病などの血液性の癌では
おそらく組織としての独立性、分離性が強いので
周辺の血管や細胞外マトリックスなどの
腫瘍組織の微小環境(Tomour microenvironment）が
問題になることは固形癌に比べて小さいと考えます。
従って、
比較的CAR-T細胞などの
特異性を持たせた免疫療法での臨床に繋がっている
と考えられます。
癌組織は異常な糖代謝などが必要で
多くの栄養を必要とするので
その栄養を血管から受ける必要があります。
従って、癌組織の成長には血管生成が欠かせません。
その時に、
癌組織が異常性を示す一つの要因は
癌組織の周りにある微小、毛細血管の内側にある
内皮細胞にあるということです。
リンパ管などの内皮は細胞どうしの結合が弱く
外からの組織液が流入しやすいとあります。
調べてみないとわかりませんが、
同じように抹消においてそのような傾向にあるなら
癌の周りにある血管も結合性が弱く
周辺との連絡、交換関係が活発である可能性もあります。
その内皮細胞のPAK4が示す表現型は
流動性の高い間葉系に対する働きかけや
T細胞との結合性を阻害するようなものであり、
多様にわたっています(1)。
従って、
固形の癌組織の治療に当たる際のルートを考えると
血管からのアクセスがまず第一に考えられます。
血管から延びた癌細胞周辺の血管に対して
その内壁である内皮に焦点を当てて
その機能の一つであるPAK4を改変するように働きかけることが
治療の戦略として考えられます。
従って、
患部近くの血管の内皮細胞の機能を調べることは
とても重要になります。
実際に
内皮細胞の細胞の可塑性は
・心臓、腎臓、肝臓の線維化
・肺胞周辺の高血圧
・血管の炎症
・脳の多孔性の奇形
これら多様な疾患に関わっているとされています(20-31)。
従って、
これらの疾患においても
患部に近い血管の内皮の機能不全について調べることは
治療戦略を考える上で重要になると考えられます。
また、
癌においてはPAK4の抑制は
免疫療法の効果を上げる事はすでに
いくつかの研究で示唆されています(32,33)。
CAR-T細胞などでの固形癌での効果を上げるためには
そこまでの走化性、正の向性をどう得るか？
という事はもちろんあります。
その患部に届いたときには、
治療効果を抑制する内皮細胞の機序をどう弱めるか
ということを考える必要があります。
例えば、
CAR-T細胞そのものに内皮細胞の機能不全を正す
機能を細胞表面の受容体によって得られないか？
そういった観点も
同時輸送のメリットを考えるとあると思います。
そう考えると
内皮細胞表面に現れている受容体が
細胞内の信号とどのように関わっているか？
それを知ることが大切になると考えられます。

以上です。

(参考文献)
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