重症化に関わる遺伝子と薬剤開発について

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

日本の重症患者数は12月13日現在
583人で過去最高を更新しています。
今では西日本も含め、地方の県にも感染が広がっているため
行政の介入による感染のコントロールも難しくなりつつあります。
地方には都市のように中核病院が多くは存在せず、
重症病床も多く用意されていないことから
もし一気に重症化される方が増えるとなると
一気に医療崩壊を招きかねません。
新型コロナウィルスの対策としては
ワクチンの接種によって集団免疫を形成し
「感染しない、社会で広がらない」という事が最も望ましいことですが、
その下の段階として
「重症化させない」ということがあります。
ワクチンによってそれが可能になることも考えられますし、
良い治療薬が生まれ、適切な治療実績が積みあがっていくと
それが実現されます。
その良い治療薬について考える場合には、
新型コロナウィルスに罹患した時に
人の体の中でどのような事が起こっているか？
というのを多面的に正確に捉える必要があります。
その因果関係がわかれば、
その原因を取り除くような治療をすることで
病状が回復するということが期待できます。
その最も基礎となる原因の一つとしては
確率的、物理的な相互作用もあるので
全てを包括するものではないですが、
遺伝子情報があります。
例えば、重症化を防ぐであれば、
重症化した患者さんの遺伝子情報において特異的なところを洗い出し
その遺伝子の表現型、つまりどういった体の反応に寄与しているのか
ということを分析して、実際の診断と照らし合わせながら
治療していくという事になります。
その治療では薬剤は欠かせませんが、
その薬剤開発においては
重症患者で見られる遺伝子的な異常があれば
その遺伝子の異常を働かせないようにすれば、
根本のところで病状を抑えることに貢献する可能性があります。

Erola Pairo-Castineira氏ら医療、研究グループは
イギリスにおいて208か所の病院における
2244人の重症患者の遺伝子情報を通常の人と比べることで
重症の患者さんに現れる遺伝子異常を複数抽出しました(1)。
本日はその情報の一部について
読者の方と情報共有したいと思います。

重症患者に見られる遺伝子異常は
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chr12q24.13  
エンコード 
antiviral restriction enzyme activators (OAS1, OAS2, OAS3), 
インターフェロンを誘発する
オリゴアデニル酸シンセターゼに関わる。
従って、この遺伝子に異常が見られることは
インターフェロンの応答に影響すると考えられます。
また、これはコロナウィルスの複製に関わる
RNAを分解するRNAseLのエフェクター酵素を活性化します(2,3)。
---
chr19p13.2 　
エンコード
(tyrosine kinase 2 (TYK2)), 
IL-6、IL-2、IL-10、IFN-γを活性化させる
Janus kinase (JAK) に関連する遺伝子。
薬剤の候補として挙げられてるバリシチニブは
この遺伝子を標的としてます(4)。
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chr19p13.3 
エンコード
Dipeptidyl peptidase 9 (DPP9), 
突発性肺線維症に関わる遺伝子です(5)。
抗ウィルス仲介物質であるCXCL10のへき開に関与し(6)、
抗原提示(7)、炎症性物質の活性化に関わります(8)。
---
chr21q22.1 
(rs2236757, p=4.99 ×× 10 -8 )
エンコード
interferon receptor gene IFNAR2. 
IFN-α、β(Ⅰ型インターフェロン)の受容体を形成する遺伝子です、
Janus kinase (JAK)の活性にも関連があります。
---
high expression of the monocyte/macrophage 
chemotactic receptor CCR2  
CCR2は単球、マクロファージの走化性に関わる物質で
肺の組織で強く発現されています。
CCR2は人工呼吸器を装着した患者さんの
気管支肺胞洗浄液で増加が見られています(9)。
関節リウマチにおける治療として
抗CCR2モノクローナル抗体治療が行われ安全性が示されています(10)。

/追記、考察/
2244人の患者さんを対象にした統計的な調査で
顕著な差、特徴として示されたものなので、
これら遺伝子に作用させることは
ある程度、重症患者に対しては統一的に適用できる可能性があります。
実際にTYK2に作用させるバリシチニブに関しては
レムデシビルとの併用で中等症以上の患者さんで
処方6日以降に効果が表れているという報告があります(11)。
特に重症化した後の治療においては
抗体の産生が多くなっているので、
ウィルス数はある程度は落ち着いてきていると考えられます。
(別途、調査が必要です。)
そうなった場合、免疫系の異常による炎症をどう抑えるか？
あるいは炎症が起こったところをどう回復させるか
といったことが大切になるので
炎症に関わるサイトカインやケモカインの分泌の元となる
TYK2、CCR2、IFNAR2、DPP9、OAS1, OAS2, OAS3
をコード化する示された遺伝子に働きかける薬剤の開発は
重要になると考えられます。
また、肺などに特異的に表れるものもあるので
そういった場合は、鼻腔や気管を通した肺胞に届きやすい
経路で投薬することも望ましいと考えられます。

以上です。

(参考文献)
(1)
Erola Pairo-Castineira, Sara Clohisey, Lucija Klaric, Andrew D. Bretherick, Konrad Rawlik, Dorota Pasko, Susan Walker, Nick Parkinson, Max Head Fourman, Clark D. Russell, James Furniss, Anne Richmond, Elvina Gountouna, Nicola Wrobel, David Harrison, Bo Wang, Yang Wu, Alison Meynert, Fiona Griffiths, Wilna Oosthuyzen, Athanasios Kousathanas, Loukas Moutsianas, Zhijian Yang, Ranran Zhai, Chenqing Zheng, Graeme Grimes, Rupert Beale, Jonathan Millar, Barbara Shih, Sean Keating, Marie Zechner, Chris Haley, David J. Porteous, Caroline Hayward, Jian Yang, Julian Knight, Charlotte Summers, Manu Shankar-Hari, Paul Klenerman, Lance Turtle, Antonia Ho, Shona C. Moore, Charles Hinds, Peter Horby, Alistair Nichol, David Maslove, Lowell Ling, Danny McAuley, Hugh Montgomery, Timothy Walsh, Alex Pereira, Alessandra Renieri, The GenOMICC Investigators, The ISARICC Investigators, The COVID-19 Human Genetics Initiative, 23andMe Investigators, BRACOVID Investigators, Gen-COVID Investigators, Xia Shen, Chris P. Ponting, Angie Fawkes, Albert Tenesa, Mark Caulfield, Richard Scott, Kathy Rowan, Lee Murphy, Peter J. M. Openshaw, Malcolm G. Semple, Andrew Law, Veronique Vitart, James F. Wilson & J. Kenneth Baillie 
Genetic mechanisms of critical illness in Covid-19
Nature (2020)
(2)
Choi, U.Y., Kang, J.-S., Hwang, Y.S. & Kim, Y.-J. 
Oligoadenylate synthase-like (oasl) proteins: Dual functions and associations with diseases. 
Experimental & molecular medicine 47, e144 (2015).
(3)
Hagemeijer, M.C., Vonk, A.M., Monastyrska, I., Rottier, P.J.M. & Haan, C.A.M. de 
Visualizing coronavirus rna synthesis in time by using click chemistry. 
Journal of virology 86, 5808–16 (2012).
(4)
Nguyen, D.-T., Mathias, S., Bologa, C., Brunak, S., Fernandez, N., Gaulton, A., Hersey, A., Holmes, J., Jensen, L.J., Karlsson, A., Liu, G., Maayan, A., Mandava, G., Mani, S., Mehta, S., Overington, J., Patel, J., Rouillard, A.D., Schürer, S., Sheils, T., Simeonov, A., Sklar, L.A., Southall, N., Ursu, O., Vidovic, D., Waller, A., Yang, J., Jadhav, A., Oprea, T.I. & Guha, R. 
Pharos: Collating protein information to shed light on the druggable genome. 
Nucleic acids research 45, D995–D1002 (2017).
(5)
Fingerlin, T.E., Murphy, E., Zhang, W., Peljto, A.L., Brown, K.K., Steele, M.P., Loyd, J.E., Cosgrove, G.P., Lynch, D., Groshong, S., Collard, H.R., Wolters, P.J., Bradford, W.Z., Kossen, K., Seiwert, S.D., Bois, R.M. du, Garcia, C.K., Devine, M.S., Gudmundsson, G., Isaksson, H.J., Kaminski, N., Zhang, Y., Gibson, K.F., Lancaster, L.H., Cogan, J.D., Mason, W.R., Maher, T.M., Molyneaux, P.L., Wells, A.U., Moffatt, M.F., Selman, M., Pardo, A., Kim, D.S., Crapo, J.D., Make, B.J., Regan, E.A., Walek, D.S., Daniel, J.J., Kamatani, Y., Zelenika, D., Smith, K., McKean, D., Pedersen, B.S., Talbert, J., Kidd, R.N., Markin, C.R., Beckman, K.B., Lathrop, M., Schwarz, M.I. & Schwartz, D.A. 
Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for pulmonary fibrosis. 
Nature genetics 45, 613–20 (2013).
(6)
Zhang, H., Maqsudi, S., Rainczuk, A., Duffield, N., Lawrence, J., Keane, F.M., Justa-Schuch, D., Geiss-Friedlander, R., Gorrell, M.D. & Stephens, A.N. 
Identification of novel dipeptidyl peptidase 9 substrates by two-dimensional differential in-gel electrophoresis. 
The FEBS journal 282, 3737–57 (2015).
(7)
Geiss-Friedlander, R., Parmentier, N., Möller, U., Urlaub, H., Van den Eynde, B.J. & Melchior, F. 
The cytoplasmic peptidase dpp9 is rate-limiting for degradation of proline-containing peptides.
The Journal of biological chemistry 284, 27211–9 (2009).
(8)
Griswold, A.R., Ball, D.P., Bhattacharjee, A., Chui, A.J., Rao, S.D., Taabazuing, C.Y. & Bachovchin, D.A. 
DPP9’s enzymatic activity and not its binding to card8 inhibits inflammasome activation.
ACS chemical biology 14, 2424–2429 (2019).
(9)
Zhou, Z., Ren, L., Zhang, L., Zhong, J., Xiao, Y., Jia, Z., Guo, L., Yang, J., Wang, C., Jiang, S., Yang, D., Zhang, G., Li, H., Chen, F., Xu, Y., Chen, M., Gao, Z., Yang, J., Dong, J., Liu, B., Zhang, X., Wang, W., He, K., Jin, Q., Li, M. & Wang, J. 
Heightened innate immune responses in the respiratory tract of covid-19 patients. 
Cell host & microbe 27, 883–890.e2 (2020).
(10)
Vergunst, C.E., Gerlag, D.M., Lopatinskaya, L., Klareskog, L., Smith, M.D., Bosch, F. van den, Dinant, H.J., Lee, Y., Wyant, T., Jacobson, E.W., Baeten, D. & Tak, P.P. 
Modulation of ccr2 in rheumatoid arthritis: A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. 
Arthritis and rheumatism 58, 1931–9 (2008).
(11)
A.C. Kalil, T.F. Patterson, A.K. Mehta, K.M. Tomashek, C.R. Wolfe, V. Ghazaryan, V.C. Marconi, G.M. Ruiz-Palacios, L. Hsieh, S. Kline, V. Tapson, N.M. Iovine, M.K. Jain, D.A. Sweeney, H.M. El Sahly, A.R. Branche, J. Regalado Pineda, D.C. Lye, U. Sandkovsky, A.F. Luetkemeyer, S.H. Cohen, R.W. Finberg, P.E.H. Jackson, B. Taiwo, C.I. Paules, H. Arguinchona, P. Goepfert, N. Ahuja, M. Frank, M. Oh, E.S. Kim, S.Y. Tan, R.A. Mularski, H. Nielsen, P.O. Ponce, B.S. Taylor, L.A. Larson, N.G. Rouphael, Y. Saklawi, V.D. Cantos, E.R. Ko, J.J. Engemann, A.N. Amin, M. Watanabe, J. Billings, M.-C. Elie, R.T. Davey, T.H. Burgess, J. Ferreira, M. Green, M. Makowski, A. Cardoso, S. de Bono, T. Bonnett, M. Proschan, G.A. Deye, W. Dempsey, S.U. Nayak, L.E. Dodd, and J.H. Beigel 
Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19
The New England Journal of Medicine  December 11, 2020,