いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
関節リウマチなどの自己免疫疾患はもちろんの事
新型コロナウィルス、インフルエンザなどの感染症、
癌や脳神経疾患などほとんどの疾患は、
少なくとも患部局所において
免疫機能のバランス、均衡状態崩れていると考えられます。
身体に何らかの異常が生じた時
健康維持のために全身、24時間監視を行っている
免疫機能はそれを鎮めるために活性化されますが、
その異常が許容範囲を超えると
免疫機能だけでは抑えきれなくなり、
攻撃性を持つ免疫機能が逆に体を傷つけてしまうことがあります。
そのような損傷を炎症と呼びますが、
患部の細胞が損傷し、組織としての機能に異常が生じている状態です。
また、癌などでは免疫を逃れるシステムもあり、
腫瘍組織として成長すると
それを退行させるための免疫機能が働きにくくなることもあります。
そうした疾患を治癒していくためには
身体が持つ自然の治癒能力だけでは疾患が進行してしまうので、
それを治癒に向かわせるようにバランスを整える必要があります。
そのバランスの一つは今述べた様に免疫機能です。
崩れた、歪められた免疫機能の天秤の状態を整えつつ
患部の治癒を促すためには
患者さんの免疫の状態の検査、分析と
治癒に必要な免疫機能を引き出す必要があります。
そうした場合には、特定の免疫機能をできるだけ正確に引き出すような
薬剤などの介入が必要になります。
免疫療法における精密医療の目指すところの一つは
今述べたような任意の免疫機能を引き出すことにあると思っています。
本日は免疫療法に対するナノ粒子の輸送について
Michael J. Mitchell氏, Margaret M. Billingsley氏,
Rebecca M. Haley氏, Marissa E. Wechsler氏,
Nicholas A. Peppas氏, Robert Langer氏の研究グループが
今までの研究実績を包括している(1)ので
その内容の一部について考察を追記しながら
読者の方と情報共有したいと思います。
//癌に対するナノ粒子輸送//---------
癌に対して免疫細胞が働くときには
その癌組織から放出される癌抗原(Cancer associeted antigen)を
免疫細胞が認識して、癌細胞に特異的に結合して
例えば、細胞傷害性を発揮して癌細胞を死滅させます。
その際に癌から生み出されるたんぱく質などの抗原に着目して
それを感染症などで使われるワクチンの機序で
その抗原を生み出して、癌組織に対して
免疫細胞が働きやすくなるようにするのが
癌ワクチン(Cancer vaccine)であると考えています。
それを患者さん個人個人に合うように作れないか？
これについて鋭意研究開発されています(2-4)。
これをナノ粒子による輸送によって
運ばれる間、抗原が周辺物質から影響を受けて
変質しないようにすることが試みられています。
実際に、新型コロナウィルスのワクチンでは
・モデルナ社(さん)
・ファイザー社(さん)、ビオンテック社(さん)
これらの企業によって
身体の細胞と性質が似ている脂質ベースのナノ粒子によって
抗原の情報(核酸)が運ばれています。
このようなナノ粒子を使った輸送によって
新型コロナウィルスのワクチンによる予防の効果が得られています。
このような技術、実績は
ナノ粒子を使った他の免疫療法に生かすことができます。
--------------
//抗原提示細胞へのナノ粒子輸送//-----------
マクロファージ、樹状細胞、B細胞は抗原提示細胞です。
これらの抗原提示細胞は負に帯電しているため
その相互作用を高めるために正に帯電したナノ粒子が
輸送媒体として選択されることがあります(5,6)。
これらの抗原提示細胞は
糖を認識するレクチン受容体があり
この受容体を使って抗原を取り込んで抗原提示するので
その受容体との結合性、親和性が利用されることがあります(7)。
-
(樹状細胞)
・C-type lectin receptors lymphocyte antigen 75 (DEC-205)
・C-type lectin domain family 9 member A (CLEC9A)
これらがナノ粒子の標的とされます(8)。
脂質タンパク質のナノ粒子表面が
・Scavenger receptor class B1 (SRB1)受容体
これを活性化させることがあります(15)。
-
(マクロファージ)
・Mannose
これがナノ粒子の標的とされます(9-11)。
マクロファージに輸送される場合
・Galactose・Dextran・Sialoadhesin
これでナノ粒子の周りがコーティングされることがあります(11-13)。
-
(B細胞)
・CD-19
これが標的とされます(14)。
-
(ナノ粒子の設計)
ナノ粒子は免疫作用を持つ抗原が自然に生み出される
肝臓や脾臓などの臓器に蓄積されるように最適化されます(16)。
抗原提示をする免疫細胞を引き付けるシステムとして
ポリマー性のヒドロゲル、土台が使われることがあります(17)。
//インターフェロン誘発因子STINGへのナノ粒子輸送//-------------
免疫作用を活性化させるための
インターフェロン誘発因子STINGの機能を高める
・Cyclic dinucleotides
これが使われることがあります。
しかし、極性が強く不安定性が高く
それによって免疫細胞内への取り込みが阻害されます(18)。
その様な極性をナノ粒子で保護することで
輸送の際に弱めることができるため
ナノ粒子によってSTINGアゴニストの輸送効率を高める事ができます(19-21)。
そのようなアゴニストと近い周期構造を
脂質からなるナノ粒子に組み込むことで
ナノ粒子そのものがSTING経路を高める事にも成功しています(22)。
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//T細胞へのナノ粒子輸送//-------------
標的とする受容体
・PD1(23)・CD3(24)・THY1(CD90)(25)
-
(癌)
・tLyP(制御型T細胞)(26)
・PD1・PDL1・CTLA4(免疫チェックポイント阻害)
PD1のモノクローナル抗体をナノ粒子で輸送(27,28)
ー
(CAR-T細胞：キメラ抗原T細胞)
癌細胞への標的性、選択的傷害性を高めるために
患者さんから取り出したT細胞の遺伝子を組み換えをします(29)。
その際に人工的な抗原提示細胞が使われることがありますが、
これらは通常、生体外の試験管内で行われますが、
ナノ粒子を使うことによって
これらのプロセスを生体内で行うことも可能です(29,30)。
このような生体内の構想では
T細胞に特異的に発現させたい糖たんぱく質受容体の
遺伝子情報をナノ粒子にT細胞まで輸送することが可能です(31,32)。
-------------
//免疫抑制因子ナノ粒子輸送(自己免疫疾患治療)//------------
(エリテマトーデス、関節リウマチ)
これらの疾患では自分の体の中に本来多く存在する
抗原(自己抗原)に対して過剰に免疫細胞が反応することで
全身や関節などの炎症が生じる事です。
T細胞やB細胞の獲得免疫系が
この自己抗原に対して感受性を示すようになります(33)。
これらの免疫機能を抑えるように免疫機能抑制剤が使われますが、
通常、重篤な副作用があるとされています。
従って、
これらの免疫機能が「どの自己抗原」に対して
抗原認識して獲得免疫系の惹起が起こっているかを明らかにして
「その特異的な自己抗原だけ」標的した治療が提案されています(33)。
--
免疫機能を調整する制御性T細胞の数を増やすために
抗CD2/CD4抗体がT細胞に対してナノ粒子を通して
輸送することが検討されています(34)。
--
自己免疫疾患は免疫機能が敏感になることですから
「免疫寛容性」を手に入れることが大切です。
つまり、抗原に対する一定の感受性を下げて、
「それは体の中に存在しても問題ない」と
免疫機能に憶えさせることです。
例えば、B細胞では
・Sialic acid- binding immunoglobulin-like lectins(Siglecs)
これが免疫寛容性を上げると言われています(35)。
--
制御性T細胞の数を増やすためのサイトカイン
・IL-2・TGFβ
これらをナノ粒子で輸送することで
エリテマトーデスの症状緩和につながったという報告もあります(34)。
--
また自然免疫系の樹状細胞の機能を
ビタミンDで改変する事で免疫機能抑制効果があります(36)が
系統的に投与することは
カルシウム濃度の異常上昇(Hypercalcaemia)を生じてしまうために
ナノ粒子による選択的投与が考えられています。
--
Clarithromycin-Loaded Poly (Lactic-co-glycolic Acid) (PLGA）
これによるナノ粒子は免疫抑制を輸送することができ
拒絶反応が起きにくいといわれています(37)。
タクロリムス(免疫抑制剤)の28日間の継続輸送が
ヒドロゲルに固定したナノ粒子によって可能になりました(38)。
--
長期的には遺伝子のレベルで
自己抗原に反応する免疫細胞の機能を改変するようにすることが
より効果的である可能性があります(39)。
この際にもCrispr Cas9などの遺伝子編集を細胞特異的に行うためには
その細胞内までの輸送をナノ粒子などを使って行う必要があります。
-------------
以上です。
(参考文献）
(1)
Michael J. Mitchell, Margaret M. Billingsley, Rebecca M. Haley, Marissa E. Wechsler, Nicholas A. Peppas & Robert Langer
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