いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
身体にとって優しい薬というのは
一つの大きな要因は副作用が少ないことです。
副作用には意図しない場所に働いてしまうという
オフターゲット効果もあります。
もう一つは、薬剤自身を身体が異物、敵とみなし、
免疫機能を強化させて、
その薬剤を消滅させようとすることです。
その反応が強くなると
いわゆるアレルギーのように身体の色んな所に
障害をきたすことになります。
--
近年の医療技術の発展で
エンジニアリング、医療工学技術で
特定の生理機能を引き出すように改良した細胞自身を
薬剤として使う構想があります。
「細胞性薬剤」と呼ばれ、
この細胞特異的輸送系統の輸送媒体としても
一つの骨子として想定していることです。
例えば、近年注目され、一部承認されている
CAR-T細胞による免疫療法は
異常なB細胞など特定の細胞に結合して
そこで免疫機能を特異的に発揮して
その細胞を選択的に消滅させる事です。
しかし、そのCAR-T細胞自身が他の人や動物の細胞から
作られたものであれば、
投与された人が高い確率でアレルギー反応を示します。
その時には宿主である投与された人自身が
抗体を発現して免疫機能を惹起させる事も考えられますが、
CAR-T細胞の場合は移植された細胞自身が
免疫惹起の原因となることがあります。
造血幹細胞移植などでも確認されていますが、
これを「移植片対宿主病」と呼びます。
--
小児がんは成人の癌とは特徴が大きく異なっていると
いわれています。
その中で罹患しやすい癌がありますが、
そのうちの一つが血液性の癌です。
白血病、リンパ腫などです。
従って、CAR-T細胞の対象となる
CD-19陽性のB細胞のリンパ腫に罹患するケースもあります。
しかし、お子さんの場合において
特に考えないといけないのが副作用です。
体力が十分に備わっていないということもあります。
まだ発達段階で有り、医療介入によって
もたらした結果が成長に大きく影響を与えてしまう可能性があります。
また、残された生活の時間が長いですから、
その中で長期的なサポート、モニタリングが必要になります。
ベースとして常にあるのが
「副作用の少ない治療」です。
CAR-T細胞による治療は有効性が確かめられていますが、
小児がんに適用するときには特に
その副作用について考える必要があります。
ーーーーーーーー
Haneen Shalabi, Juliane Gust, Agne Taraseviciute,
Pamela L. Wolters, Allison B. Leahy, Carlos Sandi,
Theodore W. Laetsch, Lori Wiener, Rebecca A. Gardner,
Veronique Nussenblatt, Joshua A. Hill, Kevin J. Curran,
Timothy S. Olson, Colleen Annesley, Hao-Wei Wang,
Javed Khan, Marcelo C. Pasquini, Christine N. Duncan,
Stephan A. Grupp, Michael A. Pulsipher & Nirali N. Shah(敬称略)
からなるアメリカ合衆国の医療、研究グループは
CAR-T細胞で治療された子供に対する副作用と
長期的なケアについて包括されています(1)。
ここでは副作用の種類について主に抽出して、
そこから従来のCAR-T細胞の治療技術を超えて
細胞特異的輸送系統の観点も含め
より負担の少ない治療を探っていきたいと思います。
(※)
=====の⇒は筆者の追記、考察です。
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//小児CAR-T細胞療法の承認の歴史//ーーーーーーーー
(2012年)
急性B細胞リンパ腫に対して
子供に対してCD19標的としたCAR-T細胞治療が
初めて行われました(2,3)。
(2017年)
25歳以下の若い人に対して
CD-19標的のCAR-T細胞治療がFDAによって承認されました。
(2019年)
日本ではノバルティス社(さん)が
3月26日のプレスリリースでCAr-T細胞療法
「キムリア🄬」の製造販売承認を取得しています。
(※)
日本では保険診療で受けられる予定ですが、
金額が非常に高額なため
現状の医療状況を考えると患者さんを抱える家族の方は
もちろんですが国の負担も懸念されます。
従って、どうやって治療コストを下げていくか？
このことが課題です。
ーーーーーーーー
//CD19+CAR-T細胞治療について//ーーーーーーーー
血液の癌のうち免疫細胞であるB細胞に異常が見られ
癌化が確認される場合において、CD19という
B細胞表面にある受容体が活性になって関与している場合には
そのCD19という受容体に結合するように
細胞死させることができるT細胞を改変します。
T細胞は人から取り出され、
その後、ウィルスベクターなどによって細胞内の遺伝子を
任意に改変してCD19に結合するように
細胞表面にタンパク質を発現するようにします。
そしてそれを培養して数を増やして
患者さんの体内に注入します。
(※)
この時に患者さん自身のT細胞を使うことができれば
冒頭で述べたアレルギー反応、副作用は小さくできる
可能性があります。
また、培養環境において細菌などの異物の付着や
生成する受容体の精度によって
アレルギー反応や副作用の影響も変わってくると考えられます。
従って、
精度、衛生、製造速度などの技術的な要因が
大きくかかわると考えられます。
もし、迅速にできるとなれば、
患者さん自身のT細胞を使える機会は大きくなる
と考えられます。
(※)
ただし、対象となるのはCD19という受容体が関わっている場合であり
それが陰性である場合には他の治療や
他の受容体を標的とする必要があります。
ーーーーーーーー
//副作用について//ーーーーーー
--
(免疫全般)
CAR-T細胞を投与することで
サイトカインストームを引き起こすことが懸念されています。
このような症候群に対して
緩和させるための治療は精巧に用意されています(4,5)。
(例えば、免疫抑制剤コルチコステロイド)
またそれでもうまく抑える事が出来なかった時に対して
の治療が今治験の中で調べられています(6,7)。
その中で考えられているのは
・サイトカインを標的とするタイミング(8)
・構成物質や方法の最適化(9-11)。
これらです。
またアメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health、NIH)
Nirali Shah氏らが
今、普及し始めている子供に対するCAR-T細胞治療について
懸念されているサイトカイン放出症候群に対して
「Beyond the storm」ということで
その副作用に対する治療のガイドラインの設立に努めています。
参考文献(1) Fig 1で示されているように
・感染症などの合併症
・神経毒性による学習への影響
・癌の再発
・心理的なマネイジメント
・命をつなぐこと
・他の臓器に対する毒性
これらの要因について考えられています。
--
(神経毒性)
サイトカイン放出症候群などの免疫機能の異常によって
引き起こされる神経毒性は
Immune effector cell-associated neurotoxicity(以下ICANS)
このように呼ばれます。
これはCAR-T細胞療法の副作用で多く確認されるものです(12,13)。
造血性の癌を持つ子供の25～44%で出たという報告もあります(14-16)。
具体的な重篤な症状としては
・てんかん・浮腫・昏睡状態
これらが挙げられています。
またリスク要因としては
・高いレベルのCAR-T細胞
・神経変性の併存症
・癌の遺伝子変異の度合いが高い(High mutation burden)
・重度なサイトカインストーム
これらが挙げられています(17-19)。
-
実際の治療としてはサイトカインストームの場合でも
同様だと考えられますが、免疫機能を調整する
コルチコステロイドなどです(4,5)。
--
(神経認知機能)
ICANSによって引き起こされる認知機能への影響では
・記憶、注意(集中力)、言語に対する障害が
確認されています(19-21)。
実施にはこれらの機能低下の長期的な影響に対する
報告は不足している状態ですが、
Patient-Reported Outcomes Measurement Information System
(PROMIS) によって1年から5年後の認知機能の
長期的な評価が行われているところです(22)。
--
(ICANSの画像診断)
急性のICANSを持つ患者さんの20～40%は
脳のMRI画像において異常が見られます(23,24)。
-
・両面視床、橋(Pon)の出血(T2 FLAIR)
・白質のミエリン鞘の異常
・血管原性の浮腫
・脳漿の膨大部の限定拡散、粘膜以上
--
(ICANSのバイオマーカー)
IL-6, IL-10, IL-15, IFNγ
これらの血液中の分泌量が増えています(12,13)。
-----
⇒
追加のバイオマーカーとして
脳脊髄液などの脳の情報だけを拾う
液体生検などによるものが考えられます。
-----
--
(感染症)
CAR-T細胞による治療を受けると血球が減少する事があり
それによって免疫機能が低下して、
感染症のリスクが高まるケースがあります(25,26)。
時期としては投与されてから一カ月以内が
全体の22～42%を占めます(27-29)。
--
(B細胞の形成不全(B cell aplasia(BCA))
継続的に行われるCAR-T細胞治療によって
B細胞の形成不全は1か月から1年続くことがあります(25,26,30)。
--
(血液系の異常)
・Hyperferritinaemia(鉄の貯蔵に影響)
・Cytopenias(血球の減少)
・Hypofibrinogenaemia(線維組織の元に影響)
・Thrombocytopenia(血小板減少)
・Neutropenia(好中球減少)
これらは臓器の異常に影響を与えます(31,32)。
--
(報告されている他の臓器への影響)
・心臓・肺・眼・腎臓
-----
⇒
これらの臓器疾患は血液系の異常に関連していると
考えられるので、異常が出た時には
各臓器ごと個別の治療が必要になると考えられますが、
根本としては免疫機能も含めた血液の異常を正常化させることが
求められます。
-----
--
(癌の再発)
CD19陽性のB細胞リンパ腫であっても
CAR-T細胞におけるCD19標的の治療を行ううちに
系統の変化が起こり、それに耐性を示す
他の性質を持ったB細胞リンパ腫が再発する事があります(33)。
参考文献(1) Fig.3で示されているように
抗原回避を獲得した再発リンパ腫に対しては
標的とする受容体を変える必要があります。
-----
⇒
//細胞特異的輸送系統の観点//ーーーーーーーー
基本的にCAR-T細胞のコンセプトは細胞特異的輸送系統のそれと
一定の類似性が見出だせます。
CD19というB細胞リンパ腫で強く発現されている受容体に
特異的親和性を持つようにT細胞を人工的に設計することです。
この時におそらく副作用の原因となるのは
投入されたCAR-T細胞そのものにあると考えられます。
それによって起こったアレルギー反応が
雪崩のように様々な疾患を引き起こしている可能性があります。
従って、そのようなアレルギー反応を最小化して
そのうえで癌となっているB細胞だけを標的にするには
その輸送媒体をよく考える必要があります。
例えば、
iPS細胞などでは自分の体細胞から取り出した細胞を元に
分化、成熟させて、元の個体(マウス)に戻した時には
異常な免疫機能の惹起は抑えられたという報告があります(34)。
脳、心臓、肝臓、腎臓、脾臓、肺、胸腺などでは
免疫原性を示す遺伝子(Zg16、Hormad1)は見られておらず
確認されたのは睾丸、腸のみでした。
(参考文献(34) Figure 4より)
このことはCAR-T細胞の元となるT細胞が
患者さん自身の細胞であれば、サイトカインストームの
リスクが減ることを示すものであると考えています。
--
細胞特異的輸送媒体においては
輸送する媒体は細胞に限らず、免疫原性の
低い材料を任意に選ぶことができます。
しかし、この場合は
どうやってその輸送媒体表面にCD19に特異的親和性を
示す装飾因子を作り込むかが課題となります。
遺伝子的な作用を利用して作ることが無理であれば、
ナノ粒子と装飾因子を別々に作り出して
何らかの方法でうまく表面に結合させることが考えられます。
--
また有望な治療法としてNK細胞にキメラ抗原受容体を
形成することです(CAR-NK細胞療法)。
これによればサイトカインストームを起こすことなく
11人中7人の患者さんにおいて
CD19陽性の慢性リンパ性白血病、リンパ腫が
寛解したという報告もあります(35)。
ただし、好中球、リンパ球減少はみられています。
従って、感染症などの影響は懸念されます。
また年齢は47歳以上なので
子供にも同じような効果があるかどうかは不明です。
--
細胞特異的輸送系統の可能性としては
CD19を機能を改変させながら
免疫チェックポイント阻害薬(pembrolizumab)や
細胞内に作用する薬剤(Chemotherapy)を
同封できる事です。
CD19はB細胞の発展や生存に関わる受容体なので
それをアンカーとすることで
これらの機能に介入できる可能性があります。
その上でアドジュバント、両立できる治療として
免疫療法や化学療法があります。
他には似たような構想として
B細胞は抗原認識しますから、
Antigen-drug-conjugate(抗原薬物複合体)などが
抗体薬物複合体の代替案として考えられます。
しかし、この場合、癌化しているB細胞だけ
抗原認識する機序を探す必要があります。
--
(まとめ)
子供さんの副作用を減らし、その後の生活の質を上げる事に
貢献するためには基本的な戦略としては
〇免疫原生の低い輸送媒体を選ぶ
〇リンパ腫に対する標的性を上げる
〇複合体として免疫治療、化学療法を同時に行う
これらが挙げられます。
このことを軸に細胞特異的輸送系統として
できることを今後探っていきたいと思います。
また、
大元として免疫原性の基礎的な生理を理解することで
他の人の細胞であってもそれを下げるような
戦略が生まれる可能性があります。
一方、
新型コロナウィルスの治療などで鋭意考えられていますが、
異常に高まった免疫機能をどのように精度よく
うまく制御していくかという治療の側面もあります。
ーーーーーーーー
-----
以上です。
(参考文献)
(1)
Haneen Shalabi, Juliane Gust, Agne Taraseviciute, Pamela L. Wolters, Allison B. Leahy, Carlos Sandi, Theodore W. Laetsch, Lori Wiener, Rebecca A. Gardner, Veronique Nussenblatt, Joshua A. Hill, Kevin J. Curran, Timothy S. Olson, Colleen Annesley, Hao-Wei Wang, Javed Khan, Marcelo C. Pasquini, Christine N. Duncan, Stephan A. Grupp, Michael A. Pulsipher & Nirali N. Shah
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