後遺症、倦怠感の治療について

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

信州大学で若者に対する研究をされている原田曜平先生は
「十把一絡げに若者の感染対策の意識が下がっている
というべきではない。」と指摘されています。
実際に、受験生を始めとして
しっかり感染対策をしている人もいるし、
市中にいてもマスクはしっかりしています。
ただ、データとしては20代、30代の感染が40%を占めるので
統計からするとやや多いと評価はできます。
--
一方、若い人に伝えておきたい事があります。
それは「軽傷でも後遺症が現れることがある。」
ということです。
実際に後遺症は30代が一番多く、
20代も決して少なくないということです。
中等症、重症化する割合は低いですが、
後遺症に関しては若い人でもなる可能性はあります。
女性が少し多く、髪の毛が抜けるケースが報告されています。
倦怠感、不安、鬱、睡眠障害など
生活の質を著しく低下させる後遺症も確認されています。
もちろん程度や頻度はあると思いますが、
ワクチンが普及してリスクが下がるまでは
若い人でも後遺症の事を考慮にいれて、
自分の身体は自分で守ってほしいと思います。
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後遺症の中で多いとされる倦怠感は脳に関わる疾患ですが、
今のところ新型コロナウィルスに関しては
その治療方針は定まっていないと理解しています。
しかし、今の感染者数を見ると
その様な後遺症に悩まされる方は若い人に限らず
これから多くなると考えられるので、
厚生労働省が調査に出ているように
今の段階から過去の症例も踏まえながら
治療の糸口を探っていく必要があります。

Iris-Katharina Penner氏, Friedemann Paul氏
Declan T. Chard氏, Adnan A. S. Alahmadi氏, Bertrand Audoin
Thalis Charalambous氏, Christian Enzinger氏, Hanneke E. Hulst
Maria A. Rocca氏, Àlex Rovira氏, Jaume Sastre-Garriga氏, 
Menno M. Schoonheim氏, Betty Tijms氏, Carmen Tur氏, 
Claudia A. M. Gandini Wheeler-Kingshott氏, Alle Meije Wink氏,
Olga Ciccarelli氏, Frederik Barkhof氏、The MAGNIMS Study Group
からなる医療、研究グループは
多発性硬化症で頻繁に表れる倦怠感について
包括的に報告しています(1,2)。
本日は、その内容について読者の方と情報共有したいと思います。
多発性硬化症は新型コロナウィルスの後遺症と
病理、症状として類似性が高いか、一致するかはわかりませんが、
原因として免疫異常やウィルスのケースが指摘されており、
一定の類似性を示す可能性も想定して記載したいと思います。
(※)
=====の⇒は私の追記、考察です。

//多発性硬化症について//ーーーーーー
神経の連結部、軸索の周りにある脂質膜である
ミエリン鞘(髄鞘)が破壊され、脳、脊髄、視神経などに
病変が起こり、再発と寛解を繰り返す疾患。
遺伝、自己免疫、ウィルスなどが挙げられています。
MRIなどで白色化した部分が病変部なので
基本的に組織が硬くなっていることを示していると考えられます。
-----
⇒
〇新型コロナウィルスはウィルスである事
〇免疫系が乱れる事
〇後遺症には波がある事
これらの事を考慮に入れると、
完全に分類として当てはまるかどうかはわかりませんが、
多発性硬化症に似た症状が後遺症として現れているという事も
否定はできません。
-----
ーーーーーー

//倦怠感の病理//ーーーーーー
倦怠感は認知機能と運動機能に関わる神経系のつながりが
改変される事によって、信号伝達が上手く働かない
状態であると仮説が立てられています(3)。
その神経系のつながりは髄鞘と呼ばれる
神経細胞のネットワーク(ノード)の部分に当たる
軸索の周りに存在する絶縁性の脂質の層が
破壊されることによって伝導性を失うと考えられます。
これを「demyelinating」と呼びます。
このように神経細胞の連結性が弱まること(hypo-connectivity)
が倦怠感の原因の場合もありますが、
逆に神経系の連結性が過剰に高まる事(hyper-connectivity)
がそれにあたることもあります(4)。
-
サイトカインが多発性硬化症の炎症過程に関わり
それが倦怠感をもたらすことがあります(6)。
さらにドーパミンやセロトニンなどの神経伝達物質である
神経内分泌系の異常が倦怠感に生理的に関わっている
ことも同時に指摘されています(7,8)。
-----
⇒
実際に新型コロナウィルスで生じるサイトカインストームが
多発性硬化症と類似する過程で倦怠感をもたらしている
可能性が考えられます。
ドーパミンやセロトニンなどの神経伝達物質の異常があれば、
不安、うつ症状、睡眠障害などの原因にもなる
と考えられるので程度がひどい場合には
それらの神経伝達物質のバランスを整える薬剤の投与などを
検討する必要性も出てきます。
-----
-
HPA axis(視床下部-下垂体-副腎のつながり)は
心の状態、ストレスレベル、代謝、免疫系など
身体の基本的な機能の多くを神経内分泌系を介して
コントロールしている部分ですが、
多発性硬化症で倦怠感を得ている場合には
このHPA軸のつながりが異常に活性化している状態である
という報告もあります(10)。
しかし、それとは関連性が見いだせないという
報告もあります(6)。
ーーーーーー

//多発性硬化症のバイオマーカー//ーーーーーー
炎症性を示すバイオマーカーとして
〇IL-2
〇Intercellular adhesion molecule 1
〇C-reactive protein
〇Tumour necrosis factor 
これらが候補として考えられ、血液検査や脳脊髄液の
検査によって診断する事ができますが、
実際には多発性硬化症との一致する関連性を
見出すのは難しい状況にあり(9)、
バイオマーカーによる診断には壁がある状態です。
ーーーーーー

//多発性硬化症の画像診断//ーーーーー
多発性硬化症では脳の萎縮が確認されることがあります(11-13)。
委縮する原因は脳神経細胞の喪失によるもであるとされているので
神経細胞、マイクログリア、星状膠細胞など
脳を形作る細胞が新型コロナウィルスの免疫惹起によって
同じように失われるかという視点があります。
-
バイオマーカーによる診断が難しい一方、
MRIやCTなどの画像検査では診断がつく場合があります。
多発性硬化症は
〇前頭葉前部皮質、帯状皮質
〇脳幹神経節、視床
これらの部分の神経細胞のつながりが異常がある場合
倦怠感を伴う多発性硬化症であることが多いとされています(14,15)。
-----
⇒
従って、画像診断において
これらの部分に硬化が所見される場合には
それが倦怠感と関連している可能性があります。
-----
ーーーーー

//治療//ーーーーーーーー
ーーー
(深部磁気刺激)
頭部を磁気で刺激する事(transcranial magnetic stimulation)
が多発性硬化症の倦怠感を改善したという報告があります(5)。
ーーー
(化学療法)
Amantadine：ドーパミンアゴニスト
ドーパミンが少なくなっていて倦怠感を感じている場合には
この薬の処方により倦怠感が改善する可能性があります(16-25)。
-----
⇒
多発性硬化症では比較的多く使われています。
ドーパミンが不足している時の症状として
・筋けいれん・痛み・筋肉の硬直・便秘
・体重の異常・肺炎・睡眠障害
・低エネルギー・集中力低下
・動き、話すのが遅くなる
・やる気が失われる・情緒不安定
・不安・性欲減退・幻覚・妄想
・自信を失う
これらの症状が挙げられていますが、
倦怠感のほかにドーパミン不足が疑われる場合においては
その治療としてドーパミンアゴニストが適している可能性があります。
-----
ーーー
(免疫療法)
Natalizumab:α4インテグリンに対するモノクローナル抗体
最も効果的な効果としては
「身体的な」倦怠感の改善で
その次に「認知的」「心理的」な倦怠感が続きます(26)。
臨床試験ではインターフェロンβ-1aとの併用で
使われるケースもあります(27)。
他には、Teriflunomideが投薬されることもあります。
ーーー
(薬剤以外の治療法)
<冷却療法>(28,29)
3分間-110℃で1日十回。
※危険なので、必ず医師、専門家の監視のもと行ってください。
-
<段階的リラクゼーション療法>(30)
ただし、評価の確実性を上げるためには
大規模な治験による科学的な評価が必要であるとされています。
-
<運動療法>
ヨガ、有酸素運動など運動に関しては
顕著な効果に対して疑問の余地が残るとされています。
-
<認知行動療法>(31)
考え方や行動のパターンを整えます。
-
<イメージトレーニング(motor imagery)>(32)
-
<マインドフルネス、瞑想>(33)
ーーー

-----
⇒
//追記、考察//ーーーーーーーー
後遺症の治療のガイドラインは定まっていませんが、
画像や症状などからの診断によって
多発性硬化症との類似性の評価が必要になります。
もし、多発性硬化症の治療薬がリパーポスとして使えるとなれば、
後遺症に対する治療の選択肢も広がってくると考えられます。
ーーーーーーーー

以上です。

(参考文献)
(1)
Iris-Katharina Penner & Friedemann Paul 
Fatigue as a symptom or comorbidity of neurological diseases
Nature Reviews Neurology volume 13, pages662–675(2017)
(2)
Declan T. Chard, Adnan A. S. Alahmadi, Bertrand Audoin, Thalis Charalambous, Christian Enzinger, Hanneke E. Hulst, Maria A. Rocca, Àlex Rovira, Jaume Sastre-Garriga, Menno M. Schoonheim, Betty Tijms, Carmen Tur, Claudia A. M. Gandini Wheeler-Kingshott, Alle Meije Wink, Olga Ciccarelli, Frederik Barkhof & the MAGNIMS Study Group
Mind the gap: from neurons to networks to outcomes in multiple sclerosis
Nature Reviews Neurology (2021)
(3)
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Pathophysiological and  cognitive mechanisms of fatigue in multiplesclerosis.  
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 90, 642–651 (2019).
(4)
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(5)
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(6)
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J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 77, 34–39 (2006).
(7)
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Arch. Neurol. 62, 277–280 (2005).
(8)
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Fatigue in progressive multiple sclerosis is associated with low levels of dehydroepiandrosterone. 
Mult. Scler. 12, 487–494 (2006).
(9)
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The Berlin treatment algorithm. Recommendations for tailored innovative therapeutic strategies for multiple sclerosis‑related fatigue. 
EPMA J. 7, 25 (2016).
(10)
Gottschalk, M. et al. 
Fatigue and regulation of the hypothalamo‑pituitary‑adrenal axis in multiple sclerosis. 
Arch. Neurol. 62, 277–280 (2005).
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