mRNAワクチンと回復者免疫の変異感受性

いつも記事を読んでくださり、ありがごうざいます。

今、世界的にワクチンの接種が進められています。
しかし、一つ気になる報告があります。
それは薬剤の結果よりも
抗体による治療である回復者血漿療法のほうが
ウィルスの変異を生みやすいという結果です。
(参考文献(2) Fig.3Aより)
これからワクチンの接種によって
治験データから科学的に考えれば、
感染者あるいは重症者は大きく減少することが想定されます。
しかしながら、これから最も重要な事としては
もちろんワクチンの接種を世界的に迅速に進める事は
基礎としてありますが、
それに加えて変異を継続的に監視していく事です。
その変異の場所によってはワクチンの効果が変わる
可能性があるからです。
実際に参考文献(2)では抗体による治療が
抵抗性を生みやすいという結果もあります。
ワクチン接種を進めて抗体が多く生まれると
その中で抗体に抵抗性を持つ変異が新型コロナウィルスに
生じやすい可能性は否定できません。
また南アフリカで主に広がっている変異株(B.1.351/501Y.V2)
に関してはワクチンの効力が落ちるかもしれない
という報道があります。
ーーーーーーーー
Zijun Wang, Fabian Schmidt, Yiska Weisblum, 
Frauke Muecksch, Christopher O. Barnes, Shlomo Finkin, 
Dennis Schaefer-Babajew, Melissa Cipolla, Christian Gaebler, 
Jenna A. Lieberman(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療、研究グループは
今世界で接種が進められている2種類のmRNAワクチンに対して
抗体やB細胞の機能、変異への影響、
また罹患回復者の半年間の免疫の変化など
非常に科学、社会経済にとって重要な情報を報告されています(1)。
本日は、その内容の一部を筆者の視点、考察を追記しながら
読者のみなさんと情報共有したいと思います。
(English ver)
The medical research group in USA provided important scientific information for not only science, but also socioeconomic region. They investigated medical effects of two mRNA vaccines which are currently vaccinated in the world, such as antibodies, B cells, mutations and longitudinal immunity of the recovery persons. Therefore, I hope to share its information rapidly with readers, and I provide my perspective and discussion in my article.
ーーーーーーーー

//重要な結果(Important results)//ーーーーーー
ーーー
<免疫機能について>
--
(罹患度6.2か月後の免疫機能)
・抗体の中和能は1/5程度に低下(401⇒78)。偏差あり。
　一部の方は中和能が検出限界以下に低下。
(参考文献(1) Fig.1aより)
・RBD特異的なB細胞はわずかに向上。少なくとも現象は見られない。
　バラつきが大きくなる(※考察下述)(参考文献(1) Fig.2dより)。
(参考文献(1) Fig.2bより)
--
(mRNAワクチン接種後の免疫機能)
・罹患回復者よりも高い中和能(401⇒451)。
・(下記)2つの種類のmRNAで大きな差はない。
--
(血漿中抗体の中和能バラつき)(※考察下述)
・回復後6.2カ月経過で偏差が大きくなる(※考察下述)。
・ワクチン接種の方が中和能のばらつきが小さい。
・回復者の一部の抗体の中に中和能が低い抗体が混在。
・ワクチン接種後の抗体の中に中和能が低い抗体が混在。
ーーー
<変異について>
(※)感染性の無い疑似ウィルスで試験管で調査
--
(変異K417N, N501Y, E484Kに対して)(※)WTと比較。
(※)南アフリカで感染が広がっている変異株(B.1.351/501Y.V2)。
・K417N単独では中和能は低下しない。
・N501Y単独では中和能が低下する。
・E484K単独では大きく中和能が低下する。
・K417N, N501Y, E484K同時変異では大きく中和能が低下
 (※)但し、E484K単独変異と低下率は変わらない。
<以上、2種類ワクチンの抗体に関して>
--
・K417N, N501Y, E484K同時変異において
　1.3か月後：中和能大きく低下
　6.2か月後：中和能低下(1.3カ月より減少率が低い)
<以上、罹患後回復者の抗体に関して>
--
(構造的観点)(※考察事項)
・抗体に対して結合部位に変異が入っていると中和能が落ちる
(参考文献(1) Fig.4とFig.3の組み合わせで評価)
・E484K変異はClass2の抗体の中和能を下げる
(※)Class2の抗体は豊富で主要な抗体
ーーーーーーー

//筆者の視点、考察(Perspective and discussion)//ーー
中和能が半年後で下がる一つの要因は
抗体のクローン性が落ちる事が挙げられる可能性があります。
しかし、これは必ずしも負の結果を意味するわけではありません。
抗体が多様になることは変異に強くなることを
意味する可能性があります。
実際に6.2か月後の変異に対する変化率は
1.3か月後よりも偏差はあるものの少なくなっています。
また、B細胞の機能が落ちていないことから
ウィルス株に暴露しても抗体の産生は迅速に行われる
可能性があります。
それによって軽症で済む可能性があります。
ワクチン接種によるB細胞のクローン性が
回復者1.3か月後よりもやや個人差が大きく小さくなっていることは
注目すべき点ですが、理由は不明です。
(参考文献(1) Fig.2dより)
--
南アフリカで流行しているウィルス株が
ワクチン接種の効力を落とすのは
主に関与しているのはE484Kの変異である事が考えられます。
単独と混合変異で差がないことから。
またClass2抗体で中和能の変化が大きいのが
このE484K変異株であることが示されています。
(参考文献(1) Fig.3cより)
抗体の結合部位に変異が入っている事と
中和能の感受性(変化)の相関が一定割合見られます。
当たり前の事なのですが重要な事実です。
参考文献(1)Fig.4からわかるように
抗体に対しては複数の結合部位が関与している場合があります。
その時、今の私の分析では
「一か所でも変異があると」中和能に影響を与える
可能性があります。
もし、そうであるとするならば
「1つの抗体で」「複数の結合部位」を持つような
抗体を作っても効果は小さいことを示唆します。
参考文献(3)Fig.3からわかるように
複数の抗体、ワクチンの混合は
抗体本体が「独立しているため」
結合部位に変異が起こったとしても他の抗体が残ることになります。
抗体をカクテルする際には「多様性」を上げる事が
重要なので
参考文献(1)Extended Data Fig. 6に示されているように
Classの違う異系の抗体を組み合わせるほうが
基本的には変異に強いワクチンとなる可能性があります。
--
また各年度改良されたワクチンの接種を繰り返すことで
より交差性の高い免疫系統を築くことができる可能性があります。
これはインフルエンザなどでも当てはまる可能性があります。
ーーー
(English ver)
The reason why neutralization capacity is reduced 6.2 months after recovery may be to reduce clonality of antibodies. However, it doesn’t always mean a negative result. Diversifying characteristic of antibodies may build durability for continuous mutation of SARS-CoV-2. In fact, changing rate of neutralization capacity 6.2 months after recovery becomes small compared to 1.3 months after recovery. Additionally, when a human infects SARS-CoV-2, it is possible that antibodies are produced via humoral immunity rapidly, which means affinity maturation, whereby clinical condition becomes light. 
Clonality of two mRNA vaccine is smaller than that 1.3 month after recovery. Its fact cannot be passed over, but the reason remains uncertain. 
The reason why SARS-CoV-2(B.1.351/501Y.V2) diminishes neutralization capacity is E484K mutation. The decrease rate for combination of three mutations is almost same for E484K mutation. And neutralization capacity of pervasive Class2 antibodies affects its mutation in common. 
Sensitivity of neutralization capacity is partly correlated with what S protein is mutated at an epitope where the antibody is directly bonded. Even if S protein is mutated at “at least one epitope” where the antibody is directly bonded, it is possible that neutralization capacity is affected. It means that protective effect is small if an antibody functioning to broad epitopes is produced. On the other hand, antibody cocktail may be effective(3) due to independent materials (able to separate). Another antibody can remain at an epitope even if one antibody is directly affected by a mutation. It is preferred that antibodies are mixed in a class diversified manner. 
We may be able to build durable immune system via continuous vaccination which is improved, because cross-immunity for SARS-CoV-2 is realized. This could be applied to flu vaccination.
Finally, what we go hand in hand internationally is crucial for pervasive vaccination in a diversified fashion.
ーーーーーーー

//条件//ーーーーーー
--
(時期)
2020年10月19日～2021年1月15日
--
(ワクチン)
①Pfizer-BioNTech社(さん)BNT162b2
②Moderna社(さん)mRNA-1273
--
(人数)
①6人
②14人
--
(年齢)
29-64歳(中央値:43)
--
(性別)
男性12人：女性8人
ーーーーーー

//過去の情報(特記事項)//ーーーーーー
回復者の血液検査の結果、
抗体産生の液性免疫に関わるB細胞記憶性は
長い間持続されました(4,5)。
--
Class1とClass2の抗体は最も勢力があり豊富である(4,6-10)。
--
変異について(11-14)
UK (B.1.1.7/501Y.V1), 
South Africa (B.1.351/501Y.V2)※今回調査対象
Brazil (P.1) 
ーーーーーー

以上です。

(参考文献)
(1)
Zijun Wang, Fabian Schmidt, Yiska Weisblum, Frauke Muecksch, Christopher O. Barnes, Shlomo Finkin, Dennis Schaefer-Babajew, Melissa Cipolla, Christian Gaebler, Jenna A. Lieberman, Thiago Y. Oliveira, Zhi Yang, Morgan E. Abernathy, Kathryn E. Huey-Tubman, Arlene Hurley, Martina Turroja, Kamille A. West, Kristie Gordon, Katrina G. Millard, Victor Ramos, Justin Da Silva, Jianliang Xu, Robert A. Colbert, Roshni Patel, Juan Dizon, Cecille Unson-O’Brien, Irina Shimeliovich, Anna Gazumyan, Marina Caskey, Pamela J. Bjorkman, Rafael Casellas, Theodora Hatziioannou, Paul D. Bieniasz & Michel C. Nussenzweig
mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants
Nature (2021)
(2)
Steven A. Kemp, Dami A. Collier, Rawlings P. Datir, Isabella A. T. M. Ferreira, Salma Gayed, Aminu Jahun, Myra Hosmillo, Chloe Rees-Spear, Petra Mlcochova, Ines Ushiro Lumb, David J. Roberts, Anita Chandra, Nigel Temperton, The CITIID-NIHR BioResource COVID-19 Collaboration, The COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium, Katherine Sharrocks, Elizabeth Blane, Yorgo Modis, Kendra Leigh, John Briggs, Marit van Gils, Kenneth G. C. Smith, John R. Bradley, Chris Smith, Rainer Doffinger, Lourdes Ceron-Gutierrez, Gabriela Barcenas-Morales, David D. Pollock, Richard A. Goldstein, Anna Smielewska, Jordan P. Skittrall, Theodore Gouliouris, Ian G. Goodfellow, Effrossyni Gkrania-Klotsas, Christopher J. R. Illingworth, Laura E. McCoy & Ravindra K. Gupta 
SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection
Nature (2021)
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03291-y
(3)
Tyler N. Starr, Allison J. Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary, Adam S. Dingens, Jonathan Z. Li, Jesse D. Bloom
Prospective mapping of viral mutations that escape antibodies used to treat COVID-19 
Science 10.1126/science.abf9302 (2021).
(4)
Gaebler, C. et al. 
Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. 
Nature, https://doi.org/ 10.1038/s41586-021-03207-w (2021).
(5)
Amanna, I. J., Carlson, N. E. & Slifka, M. K.
Duration of humoral immunity to common viral and vaccine antigens. 
N Engl J Med 357, 1903-1915, https://doi.org/10.1056/NEJMoa066092 (2007).
(6)
Robbiani, D. F. et al. 
Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. 
Nature 584, 437-442, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2456-9 (2020).
(7)
Brouwer, P. J. M. et al. 
Potent neutralizing antibodies from COVID-19 patients define multiple targets of vulnerability. 
Science 369, 643-650, https://doi.org/10.1126/science.abc5902 (2020).
(8)
Cao, Y. et al. 
Potent Neutralizing Antibodies against SARS-CoV-2 Identified by High-Throughput Single-Cell Sequencing of Convalescent Patients’ B Cells. 
Cell 182, 73-84 e16, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.025 (2020).
(9)
Rogers, T. F. et al. 
Isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model. 
Science 369, 956-963, https://doi.org/10.1126/science.abc7520 (2020).
(10)
Piccoli, L. et al. 
Mapping Neutralizing and Immunodominant Sites on the SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain by Structure-Guided High-Resolution Serology. 
Cell 183, 1024-1042 e1021, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.037 (2020)
(11)
Davies, N. G. et al. 
Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England. 
medRxiv, 2020.2012.2024.20248822, https://doi.org/ 10.1101/2020.12.24.20248822 (2020).
(12)
Japan, N. I. o. I. D. 
Brief report: New Variant Strain of SARS-CoV-2 Identified in Travelers from Brazil. 
https://www.niid.go.jp/niid/images/epi/corona/covid19-33-en-210112.pdf (2021).
(13)
Tegally, H. et al. 
Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. 
medRxiv, 2020.2012.2021.20248640, https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640  (2020).
(14)
Voloch, C. M. et al. 
Genomic characterization of a novel SARS-CoV-2 lineage from Rio de Janeiro, Brazil. 
medRxiv (2020).