ANCA関連血管炎とアバコパンの臨床効果

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

身体には毛細血管を含めると
全身に血液が流れていて酸素や代謝生成物などの栄養が
各組織、それを基礎とした臓器、器官に送られます。
新型コロナウィルスでは
多臓器不全を導くことや、脳に傷害が生じることがあります。
これらの傷害の原因の一部は
全身を流れる血管を通じた血液の影響である
可能性も考えられます。
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感染が収束したとしても
これからも医療現場の方だけではなく
研究分野、社会として継続的に向き合っていかないといけない
後遺症に関しては
・ウィルス自身の影響
・免疫機能の影響
・組織の炎症などの影響
これらの要因が考えられます。
これらは独立ではないですが、
何が主因になっているかというのは現状ではわかっていません。
しかし、冒頭で述べた様に血液を送る血管に異常が起きると
その影響は身体の広範囲に及ぶ恐れがあり、
各組織には神経が繋がっていますから
それによって倦怠感、微熱、関節痛、吐き気、抑うつなどの
後遺症として典型的に表れている症状につながる可能性があります。
従って、
後遺症の治療に当たっては、
一つ一つ問題のあるところを正常に戻していく
ということが基礎として求められると思います。
新型コロナウィルスでは川崎病に似た症状が現れることありますし、
血栓症なども引き起こすので
従来から基礎研究、臨床試験が行われてきた
血管炎の治療を参考にして
血管の状態をどのように改善していくか？
という糸口を見つける事に
一定の臨床的意義を見出すことができます。
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(The ADVOCATE Study Group)
David R.W. Jayne, Peter A. Merkel, Thomas J. Schall, Pirow Bekker,  
(敬称略)からなるイギリスとアメリカの医療研究グループは
ANCA関連血管炎の治療において薬剤アバコパンの
臨床効果をステロイド系免疫抑制剤である
プレドニゾンと比較されています(1)。
本日は新型コロナウィルスとの関連の考慮に入れながら
その内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。
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//ANCA関連血管炎について(2)//ーーーーーー
血清中のANCA
(抗好中球細胞質抗体:anti-neutrophil cytoplasmic antibody)
これを陽性とする小型血管炎。
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(サブタイプ、亜型)
①顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis、MPA）
②多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis、GPA）
③好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis、EGPA）
があります。
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(臨床症状)
共通してみられることが多い症状。
・肺胞出血、腎障害
・発熱、全身倦怠感、体重減少
-
①顕微鏡的多発血管炎では
・腎障害(91%)
・肺病変(39%)
・抹消試験障害(42%)
これらの頻度が高いと言われています。
-
肺との関連としては
①:結節影、浸潤影、空洞性病変、肺胞出血
②:肺胞出血、間質性肺炎
③:気管支喘息、好酸球性肺炎、肺胞出血
これらとなっています。
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(検査)
<肺病変の評価>
胸部X線、胸部CT、KL-6、SP-D、動脈血ガス、
呼吸機能検査、気管支鏡、経気管支肺生検（TBLB）、
外科的肺生検（VATS）
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<腎病変の評価>
尿定性、沈渣、尿生化学、腎生検
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<神経病変の評価>
神経内科診察、神経伝導速度検査、腓腹神経生検、
頭部MRI
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(治療)
重症度や年齢などに応じて、
ステロイド使用量や免疫抑制剤の併用を決定
-
①寛解導入療法（remission induction）
重要臓器障害がある場合には、
・高用量ステロイド、ステロイドパルス
・エンドキサンパルス（IVCY）もしくはリツキサン（RTX）
これらを併用
-
②寛解維持療法（maintenance）
・少量ステロイドとアザチオプリン（AZP）
・リツキサン（RTX）
これらを併用。
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//ANCA関連血管炎について(3)//ーーーーーー
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(最も影響が受けやすい器官)
上下気道、腎臓
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(病理)
好中球タンパク質に対する耐性の喪失による
自己抗体(ANCA)による好中球、単球の活性化
-
血管組織の炎症による
エフェクターT細胞の誘引
-
損傷⇒自己抗体⇒免疫惹起⇒損傷、、、
このような雪崩的な生理現象により悪化します。
重度になると線維化、組織機能喪失につながります。
従って、免疫抑制剤を使う事により
この悪化経路(免疫惹起)を遮断する事を試みます。
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(診断)
血管炎の患者は特徴的な症状を示さない。
・体重減少
・倦怠感
・関節痛、筋肉痛
・ぜんそく(共通してみられます)
一般的な症状なので度々誤診が生じるとされています。
誤診が起こりやすい他の疾患。
感染症、悪性腫瘍、鬱、骨粗しょう症(特に高齢者)(4)。
-
ANCAs
leukocyte proteinase 3 (PR3)-ANCAs 
myeloperoxidase (MPO)-ANCAs
これらの自己抗体自身は血管炎に対する
特異的なバイオマーカーにはなりません。
なぜなら他の状態でも存在するものだからです。
ex.結核、緑膿菌感染、心内膜炎、嚢胞性肺線維症
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(診断：バイオマーカー)
免疫蛍光試験(8)
高品質免疫測定法(8)
これらが挙げられていますが、
上述したように完全な特異性がないために
確立されたものではないと理解しています。
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(治療、マネイジメント)
免疫抑制剤を使用
・glucocorticoids
・cyclophosphamide
・rituximab(※PR3-ANCA陽性患者反応良好(7))  
(以上、一般的な治療)
用量の調整は必要。できるだけ必要最小限にします。
・azathioprine
・methotrexate
これらは副作用が少ないので
途中で入れ替える事も検討されます。
また、臓器の損傷状態を継続評価します。
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(日本人に現れやすい症状)
①顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis、MPA）
これにおいて肺線維症が臨床症状の兆候として
生じやすい傾向にあります(5,6)。
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(生活の質:QOL)
高容量のグルココルチコイドは
心の状態を悪化するなどの副作用があります(9)。
従って、参考文献(3)Fig.8のように
投薬から3か月、6か月の間に
用量を臨床症状を見ながら段階的に下げていく事が
好ましいとされています。
またそれ以降の維持期間では
より副作用の少ない薬剤に変える事が推奨されます。
グルココルチコイドの副作用の指標
・Glucocorticoid Toxicity Index
これが定められています(10)。
-
後遺症については患者さんごとに異なるので
個別的な治療戦略を組む必要があります。
現在、運動、リハビリが血管炎の患者さんに対して
効果があるかどうか評価されているところです(11)。
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//新型コロナウィルスと血管炎の関連(12)//ーーーーーー
新型コロナウィルスは肺の疾患との関連が高いです。
肺胞などの肺の組織にウィルス感染して
組織特異的な炎症などを通じて
免疫機能が惹起され、肺胞の周りにある毛細血管、
リンパ管などを通じて免疫惹起による血栓が生じることが
考えられています。
(disseminated intravascular coagulation (DIC)) (13)
これらが脳を含めて多臓器の血管系に影響を与えるのは
低酸素血症、ウィルス性敗血症、血管炎などが
免疫機能惹起以外に考えられています(14)。
血管炎などは新型コロナウィルス感染症での
肺や気道などの組織の炎症によって
生じた好中球などの惹起によって
ウィルス感染に対して間接的に生じている可能性も考えられます。
実際に血管炎との関連については
子供において川崎病に似た症状が現れています。
このことから血管炎との関連性が示唆されます。
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//補体C5a受容体（C5aR）について//ーーーーーー
今回の内容のメインであるANCA関連血管炎に対する
アバコパンはC5a受容体を阻害する働きがあります。
この補体受容体は血液中に含まれるたんぱく質で
炎症、損傷の原因となる好中球、単球に向性を示す(引き付ける)
ケモカインとして働きます(15)。
従って、これを阻害する事によって
好中球の炎症組織への走化性を弱めることができます。
ステロイド系の免疫抑制剤は
遺伝子を介するものとそうではないものがありますが、
基本的には細胞内に作用するものであり
免疫機能(の生成)そのものに関与するものだと理解しています。
しかし、このアバコパンは
免疫機能を示す細胞の「分布」に主に関与するものです。
-
※
但し、C5a受容体に薬剤が結合することで
何らかの細胞内生理経路を改変させる可能性は除外できません。
-
その中で長期使用のリスク、副作用などが
変わってくる可能性があります。
好中球や単球の分布に特異的に関与するのであれば
長期服用のリスクは少ない可能性があります。
--
(ANCA血管炎との関連)
補体C5aの産生はANCA血管炎の病理の一つの要素です(17-20)。
--
(新型コロナウィルスとの関連)
実際に新型コロナウィルスの重症度と
血液中のC5aのレベルとは正の相関がありました。
これらの受容体は血液や肺の好中球や単球などの
骨髄性細胞に多く発現されていることがわかりました(16)。
--
(過去の治験の情報)
血管炎に対するアバコパンの効果。フェーズ2(21,22)。
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//Special note in English//ーーーーーー
Avacopan may indicate a pharmacological effect for "the distribution" of neutrophil and monocyte in a specific manner through the pathway of chemoattractant(C5a) inhibition.
Vasculitis becomes severe through the activation of these innate immune cells.
So, avacopan may have specificity for vasculitis pathology.
On the other hand, a steroid affects immune system itself via the pathway "in a cell" in a non-specific manner(?).
Therefore, Avacopan "itself" may not lead severe side effect compared to steroid medication.
("itself")It is emphasized that the other drug was used in this clinical trial.
How did cyclophosphamide (followed by azathioprine) or rituximab affect side effects?
These drugs are commonly used in this clinical trial(3).
ーーーーーー

//比較薬剤について//ーーーーーー
プレドニゾン(免疫抑制剤)
合成副腎皮質ホルモン剤。ステロイドホルモン。
高用量で癌の治療に用いられることもあるが、
副作用が多い。免疫系を抑制するため、患者は易感染性となる。
プレドニゾンはそれ自身では作用を持たず、
肝臓でプレドニゾロンに代謝されて活性を示す。
細胞の受容体に結合後、たんぱく質が細胞質内に遊離されて
細胞核内に浸入。細胞核内の炎症遺伝子の働きを停止させます。
ーーーーーー

//投薬条件//ーーーーー
①アバコパン群
アバコパン30mg 1日2回、経口投与
52週間継続投与。
--
②プレドニゾン群
プレドニゾン60mg 徐々に減薬 20週まで
21週から投薬中止。
--
全ての患者に対して
①cyclophosphamide 静脈注射
 15mg/kg(body weight)(最大1.2g/day)
　2, 4, 7, 10, 13週目投与
②cyclophosphamide 経口投与
  2mg/kg(body weight)(最大200mg/day)
  14週間投与
③rituximab　静脈注射
　375mg/m2(body-surface area)
　4週間(それを超えない)
※①、②15週目からazathioprine経口投与
  2mg/kg/day
これら①～③の選択肢いずれか併用療法
ーーーーー

//条件(1)//ーーーーーー
①アバコパン/②プレドニゾン
--
(年齢)
①61.2±14.6歳/②60.5±14.5歳
--
(性別)
①男性98人/女性68人
②男性88人/女性76人
--
(治験前ANCA関連血管炎罹患期間)
①0.23 (0–362.3)カ月/②0.25 (0–212.5)カ月
--
(血管炎の既往歴)
①初診:69.3%/再発:30.7%
②初診:69.5%/再発:30.5%
--
(ANCAの状態)
①Antiproteinase 3 陽性:43.4%
②Antiproteinase 3 陽性:42.4%
①Antimyeloperoxidase 陽性:56.6%
②Antimyeloperoxidase 陽性:57.3%
--
(血管炎のタイプ)
顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis、MPA）
①45.2%/②45.1%
多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis、GPA）
①54.8%/②54.9%
--
(Birmingham Vasculitis Activity Score) 
※各臓器、器官の血管の炎症状態を測る指標(0～63)
①16.3±5.9/②16.2±5.7
--
(Vasculitis Damage Index)
※11臓器の損傷を定量化(0～64)。初診では通常0。
①0.7±1.5/②0.7±1.4
--
(免疫抑制剤：併用)
Intravenous rituximab:①64.5%/②65.2%
Intravenous cyclophosphamide:①30.7%/②31.1%
--
(臓器病変：20%以上のみ抽出)
腎臓：①80.7%/②81.7%
General:①66.9%/②69.5%
耳、鼻、喉:①45.2%/②42.1%
肺:①42.8%/②43.3%
神経系:①22.9%/②18.9%
--
(治験参加選び出し期間でのグルココルチコイド投薬)
使用：①75.3%/②82.3%
ーーーーーー

//結果//ーーーーーー
①アバコパン/②プレドニゾン
(再発しない確率)
320日後：①約90%/約80%　
ハザード比:0.46(①/②)
※
治療開始から160日後くらいまでの
アバコパン治療実績は非常に高い。
(参考文献(3) Figure.2より)
--
(寛解)
26週後(182日):①72.3%/②70.1%
52週後(364日):①65.7%/②54.9%
--
(The Glucocorticoid Toxicity Index Cumulative Worsening Score (GTI-CWS))
26週後:
①39.7±3.4/②56.6±3.4
ーーーーーー

//安全性の評価、有害事象(Adverse event)//ーーーーーー
①アバコパン/②プレドニゾン
--
(重篤な有害事象)
①23.5%/②25.0%
--
(生命に危機がある有害事象)
①4.8%/②8.5%
--
(亡くなられた割合)
①1.2%(2人)/②2.4%(4人)
--
(血管炎悪化に関連する有害事象)
①10.2%/②14.0%
--
(血管炎悪化に関連しない有害事象)
①37.3%/②39.0%
--
(感染症併発)
①68.1%/②75.6%
※ただし、重篤な感染症については①がやや高い
①15.2%/②13.3%
(参考文献(3) Supplementary appendix Table S11より)
--
グルココルチコイドに関連する有害事象は
心臓血管、感染症、胃腸、精神、内分泌
皮膚、骨格筋、眼
あらゆる組織において①＜②
頻度として多いのは心臓血管①43.4%/②51.8%
ーーーーーー

//生活の質//ーーーーーー
身体的機能においては
①アバコパンが②プレドニゾンに対して高く
26週の評価が相対的に高い
--
精神的機能においても
①アバコパンが②プレドニゾンに対して高い
治療を続けることで52週まで改善が見られる
--
(参考文献(3) Supplementary appendix Figure.S4より)
ーーーーー

//臨床効果(筆者の評価)//ーーーーー
アバコパンをプレドニゾンの変わりに使ったほうが
寛解持続期間が長く、再発確率が低いことが示されています。
アバコパン単体の副作用がどのようであるか
というのはこの報告からは明らかにすることは困難がありますが、
52週継続投与の中でグルココルチコイド毒性を減らした状態で
血管炎臨床症状を改善できたことと
身体、心の生活の質を改善できたことは
顕著な臨床実績であると評価できます。
ーーーーー

以上です。

(参考文献)
(1)
David R.W. Jayne, M.D., Peter A. Merkel, M.D., M.P.H., Thomas J. Schall, Ph.D., and Pirow Bekker, M.D, Ph.D., for the ADVOCATE Study Group
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(2)
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(3)
A. Richard Kitching, Hans-Joachim Anders, Neil Basu, Elisabeth Brouwer, Jennifer Gordon, David R. Jayne, Joyce Kullman, Paul A. Lyons, Peter A. Merkel, Caroline O. S. Savage, Ulrich Specks & Renate Kain 
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