抗体薬物複合体による癌治療

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

細胞特異的輸送系統は
薬剤を作用させたい細胞に特異性を持たせるために
その細胞から強く発現されている
特異的な受容体を標的として
それに結合親和性の高い装飾因子を
輸送媒体の表面に設計することを想定しています。
この構想は、抗体薬物複合体と一定の類似性を
見出すことができます。
抗体薬物複合体の場合は、
抗体が輸送媒体でその抗体に薬物を結合させて
特異的に輸送する事を想定しています。
従って、細胞特異的輸送系統を実現するにあたって
先行して様々な課題、成功例が明らかになっている
抗体薬物複合体の知見を参考にすることは
非常に重要になってきます。
ーーーーーーーー
Joshua Z. Drago, Shanu Modi & Sarat Chandarlapaty
(敬称略)からなるアメリカ合衆国の
医療研究グループは抗体薬物複合体の癌治療において
背景から作用機序も含めて詳しく包括されています(1)。
本日はその内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。
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//歴史//ーーーーーー
--
(1900年初頭)
抗体薬物複合体の元となる構想。
物理学者 Paul Ehrlichが媒体となる物質に
薬剤を特定の細胞まで輸送させる構想(2,3)。
--
(1950年代)
白血病の治療として
ポリクローナル抗体とメトトレキサート複合体と開発(4)。
--
(1970年代)
癌の治療として
モノクローナル抗体による輸送媒体が開発されます(5-7)。
--
(1980年代)
モノクローナル抗体による抗体薬物複合体における
癌の患者さんに対する臨床試験が行われますが、
臨床効果は得られませんでした(8-10)。
--
(2000年)
骨髄性白血病に対してgemtuzumab ozogamicinが
始めてアメリカFDAによって承認されますが、
副作用が効果よりも強く市場は自然と
縮小していきました(11-13)。
--
(2010年以降)
医薬品として承認される薬剤が少しずつ増え
2019年には新たに2種類、
2020年には新たに3種類承認されています。
--
これらの事から構想としては長いものですが、
副作用が強く、当初は有望なものではなかった
と考えられます。臨床効果が確認され
承認され始めたのはここ10年、
さらには1,2年前からということになります。
ーーーーーー

//設計、構成//ーーーーーー
--
(輸送媒体)
輸送媒体としてはIgG抗体が使われ、
その亜型、サブタイプとして4種類あります。
それぞれ半減期、Fc受容体との親和性などの
要因に対して独自の特性を持っています。
--
(結合因子(Linkers))
輸送媒体と薬剤を架橋する物質。
結合因子としては2種類あります。
(Cleavable)
へき開が可能で
任意の条件によって結合が離れるもの
(Non-cleavable)
へき開ができなくて
IgG抗体(輸送媒体)と薬剤との結合が強い。
--
(薬剤(Payloads))
抗がん剤など任意の薬剤を搭載。
--
(薬剤と抗体の比率)
一つの抗体IgGに対して
どれくらいの薬剤を搭載するかという比率。
検討されている薬剤では
一つの抗体に対して2～8単位の薬剤が
搭載されることがほとんどとなっています。
(参考文献(1) Table 1より)
薬剤の搭載量が多いと早く放出される傾向にあり
標的性が下がると考えられています。
その中で副作用が高まります(14)。
親水性が高まるため肝臓での代謝も高まります(15)。
従って、
薬剤の搭載量は単位抗体あたり
少ないほうが適していると考えられます。
ーーーーーー

//体内での機能//ーーーーーー
--
通常の化学療法に比べて、モノクローナル抗体は
サイズが大きいので腫瘍組織まで輸送する
制限要因となります。
--
数学によるモデルでは
標的組織までの薬剤の輸送効率は1%を下回るので
抗体薬物複合体の設計の中で搭載薬剤の
有効性を高める必要があると考えられています(16-18)。
残りの99%は標的組織以外で作用する事になるので
それに対する副作用、副反応も考慮する必要があります。
このような効率であっても、
薬物抗体複合体の種類によりますが、
抗体標的となる腫瘍組織での複合体密度が
それ以外の組織に対して100倍以上になります(19,20)。
--
抗体薬物複合体が標的となる組織に到達しても
抗体が結合するタンパク質の密度や回転率(Turnover)が
高くないと、結合させた薬物が腫瘍組織に十分
働いてくれない事があります(Binding-site barrier)。
回転率とは、タンパク質を一連の周期で
どれくらい早く細胞内に取り込むか
(エンドサイトーシスさせるか)といった
時間的因子に関わるものと考えられます(21,22)。
--
IgG抗体はFabドメインを通じて
癌細胞の表面にある受容体(タンパク質)に結合します。
例えば、その受容体は2量体化して
その受容体の機能を強化することがあります。
このような機能を抗体薬物複合体阻害する事も考えられます(23)。
例えば、乳がんの一つのサブタイプであるHER2陽性型では
HER2受容体をアンタゴナイズ(機能抑制)させるため
IgG抗体とHER2の結合させることがあります(24)。
--
抗体薬物複合体のIgG抗体はFcドメインを通じて
自然免疫系細胞と相互作用する事が知られています(25)。
--
抗体が細胞内に取り込まれる機序(26,27)。
・エンドサイトーシス(抗原依存)
抗体が直接結合する受容体の働きに依存する
細胞内の取り込み
・ピノサイトーシス(抗原非依存)
・エンドサイトーシス(クラスチン仲介)
ーーーーーー

//臨床(効果):例//ーーーーーー
--
Enfortumab vedotin,
IgG抗体;nectin 4受容体標的
薬物：MMAE microtubule inhibitor 
転移性尿路上皮癌
客観的奏効率(objective response rate):44%
比較対象：化学療法 ORR 10.5%
Ref.(28)
--
T-DM1
転移性トリプルネガティブ乳がん
客観的奏効率(objective response rate):43.6%
Ref.(29)
--
ーーーーーー

//臨床(副作用)//ーーーーーー
--
重篤な副作用が抗体薬物複合体による
癌治療で確認されています(30-33)。
但し、1990年、2000年、2006年の報告。
--
(オフターゲット副作用)(38,39)
抗体に結合した薬剤が標的部位に到着するまでに
結合が外れて、体内を循環してしまう副作用(38)。
-
抗体が標的とする受容体以外に
結合してしまう副作用。
-
腫瘍組織以外の細胞の食作用(ピノサイトーシス)。
輸送媒体IgG抗体Fc受容体と免疫細胞の
相互作用による副作用(40,41)。
--
(オンターゲット副作用)
標的となる受容体に結合はしているけど
その受容体は治療対象となる腫瘍組織ではない
事に関連する副作用。
例えば
Lewus Y antigen(受容体)を標的とした
ADC BR96- doxorubicin
これにおいて腫瘍組織ではない人の胃腸に
発現していたため重篤な副作用が確認されました(34)。
--
(原因不明の副作用)
HER2- targeted ADCs T-DXd
Trastuzumab duocarmycin
肺への副作用が確認されています。
原因は不明です(35-37)。
ーーーーーー

//臨床(抵抗性)//ーーーーーーー
--
腫瘍組織中にある癌細胞の受容体は異種的であり
動的であります。
従って、単一の受容体を標的とする
抗体薬物複合体の標的性に影響を与えます。
例えば、
乳癌におけるHER2受容体の発現量は
3桁から4桁変わると言われています。
それはERBB2遺伝子の発現量に依存します(42)。
従って、免疫組織化学的分析によって
HER2の発現量を患者さんごとに検査、定量化したのち
治療の可否を判断する必要があります(43)。
---
(忠誠度の高い受容体)
・TROP2受容体
トリプルネガティブ乳がんにおける
難治性の転移を伴う疾患治療においては
TROP2受容体を標的とした
Sacituzumab govitecanが承認されています(44)。
この受容体は90%の患者さんが
中程度～高程度のTROP2受容体発現が見られるためです。
しかし、発現量と治療による反応には
一定の相関がみられます(45,46)。
-
・nectin 4,
尿路上皮癌における83%の患者さんに発現されます。
バイオマーカーによる確認は必要ないとされています(47,48)。
使用薬剤：Enfortumab vedotin,
---
以下の3つの抵抗性が考えられます。
①抗原発現量低下：抵抗性
②細胞内取り込みの変化
③搭載薬物に対する抵抗性
-
T-DM1の長期投与(慢性暴露)によって
・HER2の低下①
・リソソーム酸性度の低下②
・タンパク質の回転率が遅くなる②
・ABCB1やABCC1など薬剤を流出させる駆動力③
これらの抵抗性が示されています(49-51)。
---
ーーーーーーー
 
//潜在性、改善案//ーーーーーー
--
抗体薬物複合体の輸送媒体IgG抗体の標的受容体として
変異を伴うたんぱく質受容体とすると
その発現量に関わらず、
結合性、取り込み率、回転率が高いため
複合体への反応性が高いことを示しています(52,53)。
--
IgG抗体のエピトープ特異性を2つにすることで
受容体のクラスタリング、束になる事を促進したり
迅速な標的の取り込みを可能にします(54)。
--
(新規の抗原(受容体)の発掘)
・toll様受容体
・ケモカイン
・STINGアゴニスト
これらは免疫細胞と関連があり
モノクローナル媒体、輸送媒体結合により
免疫療法を兼ね備えることができます(55-57)。
その他、放射線同位体を輸送する
IgG抗体などの構想もあります。
--
(個別医療)
患者さんの細胞から免疫組織化学的分析によって
腫瘍患部に多く発現が見られる受容体を識別して
それに合わせたIgG抗体、輸送媒体を選択します。
--
(アドジュバント、補強薬剤の検討)
標的受容体の発現量を増やす
腫瘍細胞内取り込み速度、効率を上げる
このような機能を単独で持つ
薬剤をアドジュバントとして投与します。
--
(併用療法)
抗体薬物複合体と
モノクローナル抗体による併用療法(58-60)。
免疫療法との併用において
現在20の臨床試験が行われているところです。
(参考文献(1) Supplementary Table 1より)
ーーーーーー

//細胞特異的輸送系統の観点//ーーーーーーーー
(臨床：副作用)
細胞への特異性を上げる事は
抗体薬物輸送系統のように標的となる
細胞表面タンパク質が予期せず通常細胞にある場合
設計が精密であればあるほど、
そこに対しての濃度も高まってしまうことを意味します。
従って、局所的に非常に強い副作用が出てしまう
恐れがあります。
--
(臨床：抵抗性)
標的となる受容体は異種性があり、動的なので
標的とするアンカー受容体の選別は
慎重に正確に行う必要があります。
患者さんごとに免疫組織化学分析などを行い
適切な標的を見つけて
薬剤を作製、選択する必要があります。
胞の中に患者さんに合った複数の薬剤をいれる
事も想定すると確認後、
迅速に薬剤作製できる技術の需要があります。
しかし、そのような任意性を含む
薬剤承認プロセスにおいて潜在的な課題があります。
ーーーーーーーー

以上です。

(参考文献)
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Joshua Z. Drago, Shanu Modi & Sarat Chandarlapaty 
Unlocking the potential of antibody–drug conjugates for cancer therapy
Joshua Z. Drago, Shanu Modi & Sarat Chandarlapaty 
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