敗血症における鎮静剤薬効の臨床比較評価

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

新型コロナウィルスは
・手洗い・うがい・消毒・3密回避・マスク
これらのような社会的な要因に関わる感染予防対策を
欠かすことができません。
感染して入院した時には
レムデシビル、デキサメタゾン、アクテムラ、ヘパリンなど
医師の方よりこれらような薬剤で逐次治療を受けます。
また、今、世界的に進められているワクチン接種があります。
それによって軽症化、予防が期待されます。
新型コロナウィルスは
医療だけではなく、社会経済の側面も考える必要がありますが、
同時に後遺症など長期にわたる治療についても
考慮する必要があります。
新型コロナウィルスはウィルス感染毒性そのものだけではなく
身体全体に渡る免疫機能も惹起するので
様々な臓器、組織に影響を与えると考えられます。
このような事から医療の側面だけで見ても
長期的な事も含めて考えないといけない事が非常に多いです。
例えば、脳に傷害が生じたたら、
その治療においては多発性硬化症など
従来の治療実績を鑑みながら治療戦略を考えていく必要があります。
その点において、
今、様々な疾患に対する臨床実績を幅広く共有していき
医師の監修のもと現場での新型コロナウィルスの治療を
探っていく必要があると考えられます。
その一つに
「敗血症」があります。
感染症に対する制御不能な生体反応に起因する
生命を脅かす臓器傷害のこととあります。
重症の患者さんにおいては好中球に関する
骨髄由来の抑制性を持つ細胞の特徴が血液中にみられます(2,3)。
この結果は敗血症を持つ患者(さん)のこの抑制性細胞の
蓄積の特徴に類似性が見出ださせるとされえています(2,4-6)。
新型コロナウィルスと敗血症の関連について
まだ科学的な報告が揃っている段階ではないですが、
敗血症は感染症に対する制御不能な反応ですから
新型コロナウィルスとの関連性においての
論理的根拠を一定割合は見出すことができます。
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C.G. Hughes, P.T. Mailloux, J.W. Devlin J.T.
(敬称略)らアメリカとオーストラリアの医療研究グループは
人工呼吸器を必要とする敗血症患者に対して
鎮静剤であるデクスメデトミジンとプロポフォールの
脳への副作用(せん妄、昏睡)の評価
人工呼吸器離脱までの期間(一定の回復)、
90日後の救命率についての薬剤比較評価をされています(1)。
本日は、その内容の一部について
読者の方と情報共有したいと思います。
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//結果概要//ーーーーーーーー
デクスメデトミジンとプロポフォールの敗血症の
患者さんに対する救命率(90日後)、脳機能への副作用、
人工呼吸器装着期間、鎮静効果において
顕著な差は見いだせないと判断されます。
但し、救命率に関しては
薬剤投与期間(0～14日後迄)において
プロポフォールのほうがやや高い数字となっていますので
この結果に関しては追加の検証が必要かもしれません。
(参考文献(1) Figure 2より)
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//背景、経緯//ーーーーー
重篤な臓器疾患を伴う敗血症においては
20%の患者が人工呼吸器による酸素補充を必要とします(7,8)。
その治療として患者さんの安らぎや安全性のため
鎮静剤が頻繁に使われます。
しかし、潜在的にせん妄や昏睡など
急性の脳の機能不全を招く副作用も存在し
それが長期的な認知機能の悪化につながることも
指摘されています(9-15)。
--
その鎮静剤のうち
デクスメデトミジン(α2受容体アゴニスト)は
抗炎症作用や抗菌作用があり
他のベンゾジアゼピン、プロポフォールのような
GABA受容体アゴニストよりも優れていると考えられ
神経細胞死を低減、
生体模倣の睡眠状態(biomimetic sleep)を促進
これらにより、臨床効果が改善しうるとされています(16-22)。
--
米国を拠点とする最大の非営利医療組織である
The Society of Critical Care Medicineは
人工呼吸器を装着している「大人」に対して
「軽いレベル」での鎮静を目的とした
デクスメデトミジン
もしくはプロポフォール
これらの使用を推奨しています(23)。
--
従来の複数の結果はデクスメデトミジンが
敗血症の患者に対する投薬において優れている事を
示していますが、
The MENDS2 trial(※)は改めて
デクスメデトミジンとプロポフォールの臨床効果の
比較を行っています(1)。
(※)
Maximizing the Efficacy of Sedation and  
Reducing Neurological Dysfunction and Mortality 
in Septic Patients with Acute Respiratory Failure
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//条件//ーーーーー
①デクスメデトミジン/②プロポフォール
--
(場所)
アメリカ医療センター13か所
--
(人数）
①214人/②208人
--
(年齢)中央値(分布)
①59(48-68)歳/②60(50–68)歳
--
(女性比率)
①43%/②42%
--
(人種)
白人①88%/②85%
--
(ICU入院割合)
①36%/②35%
--
(治験参加前の人工呼吸装着日数)中央値(分布)
①1.21(0.67–1.95)日/②1.17(0.68–1.94)日
--
(疑われる感染源)人数(割合)上位3項目
肺：①116(54)/②133(64)
血液:①92(43)/②79(38)
尿路：①46(21)/②55(26)
※
肺、血液が多いので新型コロナウィルスの
想定される経路と近い。
--
(治験参加前の治療)
デクスメデトミジン：①16%/②12%
プロポフォール：①61%/②62%
ベンゾジアゼピン：①29%/②35%
オピオイド：①67%/②71%
抗精神病薬：①11%/②13%
--
(参加時のせん妄の割合)
①35%/②44%
--
(参加時の鎮静評価：RASS)※日本呼吸療法医学会資料参考
-5 or -4(昏睡、深い鎮静状態)：①38%/②36%
-3(中程度鎮静)：①14%/②18%
-2 or -1(軽度鎮静、傾眠)：①40%/②36%
0(意識清明：落ち着き)：①6%/②7%
+1 to +4 (興奮状態):①3%/②3%
※
従って、すでに多くの割合の人が
鎮静剤によって鎮静されている状態だと評価できます。
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(薬剤中断条件)
徐脈(bradycardia)
心臓ブロック(second- or third-degree heart block)
重篤なアレルギー反応
難治性ショック(refractory shock) 
横紋筋融解症(rhabdomyolysis)
酸血症(acidosis) 
腎臓不全
その他重篤な副作用
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(薬剤投与期間)
・介入14日間
・抜管
・ICUから退院
これらの一番速い段階
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(薬剤投与量)中央値(分布)μg/kg/hr
①0.27(0.11–0.61)/②10.2(5.5–18.4)
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//結果//ーーーーー
①デクスメデトミジン/②プロポフォール
--
(せん妄、昏睡なし救命期間)※14日後時点での評価
中央値(95% CI)
①10.7(8.5–12.5)日/②10.8(8.7–12.6)日
※
鎮静剤による脳機能不全の副作用は
両薬剤で顕著な差がないと判断される。
--
(人工呼吸器が外れるまでの期間)※28日後時点での評価
中央値(95% CI)
①23.7(20.5–25.4)日/②24.0(20.9–25.4)日
--
(生存、救命に関する結果)
薬剤投与が行われた期間(0-14日(最大))においては
プロポフォールの方が生存率が高いと読み取れる
しかし、その後90日後には
デクスメデトミジンとプロポフォールの差は
ほとんどなくなる
(参考文献(1) Figure 2より)
--
(鎮静効果)
デクスメデトミジンとプロポフォールともに
投薬が行われて時間が経つと
興奮側(RASS>0)の患者さんは少なくなる。
また鎮静の度合いも分布の中で
バラつきが少なくなり軽度の鎮静状態の患者が多くなる。
(参考文献(1) Supplementary appendix Figure S1より)
---

以上です。

(参考文献)
(1)
C.G. Hughes, P.T. Mailloux, J.W. Devlin, J.T. Swan, R.D. Sanders, A. Anzueto, J.C. Jackson, A.S. Hoskins, B.T. Pun, O.M. Orun, R. Raman, J.L. Stollings, A.L. Kiehl, M.S. Duprey, L.N. Bui, H.R. O’Neal, Jr., A. Snyder, M.A. Gropper, K.K. Guntupalli, G.J. Stashenko, M.B. Patel, N.E. Brummel, T.D. Girard, R.S. Dittus, G.R. Bernard, E.W. Ely, and P.P. Pandharipande, for the MENDS2 Study Investigators
Dexmedetomidine or Propofol for Sedation in Mechanically Ventilated Adults with Sepsis
The New England Journal of Medicine February 2, 2021,
(2)
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Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity
Nature Reviews Immunology (2021)
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