配位金属添加で強靭なナノ粒子媒体を作る

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

細胞特異的輸送系統では
標的となる細胞を定めて、
その細胞の特異的な表現型に対して親和性の高い
装飾因子をナノ粒子の周りに精度良く形成することで
疾患の原因となる細胞だけを薬剤などによって
消滅、正常化させることを目的としています。
そのナノ粒子は細胞そのものなど
身体に自然に含まれる胞を選択する事も想定しています。
一方で、リン脂質(脂質)、ポリマー、金属など
のナノ粒子の材料なども考えられます。
「One-size-fits-all」で１つに定められるものではなく
それぞれの場所や疾患に合ったナノ粒子がある
と考えています。
そこに自由度、選択肢がある事によって
よりその疾患に合った治療ができる可能性があります。
そのような「つまみ」や「レバー」が
単一的ではなく、細かく調整できるとなると
整合する生理の詳細な理解や高い技術は求められますが、
同時に疾患への適性を上げられる事を意味します。
そのような細かな調整を可能にするのは
材料そのものの特性なので
材料科学の観点でナノ粒子について考えることは
非常に重要になってきます。
ーーーーーーーー
Eesha Khare, Niels Holten-Andersen, Markus J. Buehler 
(敬称略)からなる
アメリカ合衆国の材料工学の研究グループは
遷移金属を材料に組み込むことで
どのように機械的特性が変わるか？
このことについて詳しく包括されています(1)。
本日はその内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー

//金属配位結合について//ーーーーーー
配位結合は結合を形成する原子のうち
一方から電子の供給があり、その電子がもう一方の
原子の分子軌道に入って引力を得る結合。
例えば、たんぱく質などの高分子にある
リガンド(配位子)と配位結合する金属イオンは
配位子から(正に帯電する)金属イオンに対して
電子が供給される。
--
金属配位結合は機械的性質を変える(Tunability)
に優れています。
変化させる機序
・pH
・金属イオンの選択
・金属の酸化状態(価数)
これらです(参考文献(1) Fig.1cより)。
これらは配位状態や結合動的機序を変えることに
貢献します(5)。
--
基本的にグラフェンなどに代表される
分子間力(van der Waals bonds)は結合力が弱く
結合して安定するまでの時間(Crosslike timescale)が
速いと考えらています。
(結合力)
分子間力＜水素結合＜(動的)配位結合＜共有結合
となっており、結合時間と正の相関があります。
金属配位結合は
「結合力」と「結合時間」の範囲が広くなっており
選択性に優れていると考えられます。
(参考文献(1) Fig.1dより)。
--
金属配位結合はタンパク質などの中に入り込んだとき
原子間を架橋するような配位を取るので
母体となるたんぱく質などが機械的な力を受けて
歪んだときに最初にこの架橋部分の結合が外れて
それで力を分散するような働きがあります。
従って、材料が破壊されにくくなるという
特徴を付加できることがあります(2-4)。
またこれらの結合は「自己回復性(self-healing)」
を有する事があります(1)。
(参考文献(1) Fig.1bより)。

//機械的性質を改善させる考え方//ーーーーーー
・剛性・弾性・回復力
これらの機械的特性を上げるためには
密に折り曲げられた構造であることが好ましいです。
なぜなら力が加わった時に力のベクトルが分散されるからです。
しわの多い、折り目が細かい、多い「折り紙」を想像すると
まっすぐな紙よりも変形性に優れている事は容易に想像できます。
従って、材料そのものの特性ももちろんありますが、
遷移金属を配位させることで結合の方向規則性を下げる
ことができれば材料として強くなる可能性があります。
例えば
亜鉛(Zn)の配位結合はこのようなせん断応力に対する
耐性を高める効果が報告されています(6)。
ーーーーーー

//配位金属イオンの性質//ーーーーーー
--
ナトリウム(Na)は静電引力性が強いので
亜鉛(Zn)に比べると弱く結合することが知られています(7)。
---
亜鉛(Zn)、ナトリウム(Na)、銅(Cu)の金属イオンは
ポリマーよりもタンパク質のベースとなるペプチド
に対して配位された時、機械的性質に大きな影響を
与える事が知られています(8-10)。
ーーーーーー

//構造が安定化するまでの時間(緩和時間)//ーーーーーー
--
(電子工学の視点)
金属イオンと配位子の特異的な電子状態の相互作用は
微視的な金属配位結合と動的機序(結合乖離時間)
巨視的な材料の機械的特性(緩和時間)
これらを記述します。
つまり配位結合の中で配位子から金属イオンに対して
軌道へ電子が供給されますが、
それは微視的にも巨視的にも影響を与えるということです。
(参考文献(1) Fig.5aより)
スケールの小さなものから
・第一原理計算(結合乖離)
・分子ダイナミクス(構造評価)
・メソスケール計算(構造間の相互作用)
・マクロスケール計算(構造全体の性質)
このようになっています。
(参考文献(1) Fig.6より)
--
(d軌道の視点)
その金属が持つd軌道などの電子状態や
配位される電子の数によって
材料そのものの緩和時間、強靭性に影響を与えます(11-13)。
(参考文献(1) Fig.5bより)
--
(乖離、結合などの交換経路の視点)
ダングリングボンド(遊離している材料の結合の手)などを
介して物質の中に存在する遷移金属は
結合と乖離を繰り返します。
それは物質自体の回復力などにも影響を与えます(14-16)。
これらはダングリングボンドの密度に影響を受けます。
(参考文献(1) Fig.5cより)
--
(近隣に配位したリガンドの視点)
配位された金属の周辺にある金属と直接
配位結合していないリガンド(配位子)は
金属と物質の融合体の安定性、動力学に影響を与えます(1)。
(参考文献(1) Fig.5dより)
--
(金属イオンの酸化状態(価数))
物質との結合の中で互いの電子対が軌道の中で共有する
共有結合性を持ち、酸化されると
機械的性質に大きな影響を与えます(1)。
(参考文献(1) Fig.5eより)
--
(溶剤の役割)
水や溶剤の影響で物質の中の配位金属イオンの
取り込み効率が変わります(17)。
(参考文献(1) Fig.5fより)
ーーーーーー

//応用//ーーーーーーーー
--
(強くて回復力のある材料)
金属配位複合体は強靭な材料を形成するために
採用されます(18-21)。
実際に結合する事によって架橋されて
それらが乖離、再結合することで
組織として様々な機械的ストレスに対して強くなります。
それはジェルなどの易鋳造性につながるため
幹細胞の増殖や骨の再形成など
組織を医療工学によって成長、再生させる上で
適していると考えられています(22)。
--
(性質を変える要素)
温度やpHといったシンプルな制御因子で
構造や機械的性質を変えることができます(23,24)。
実際に金属イオンはナノ粒子、ゲルによって
薬剤を輸送する際に特異的に薬剤放出を制御できる
可能性があるとされています(25-27)。
例えば、吸着性タンパク質ナノ粒子に
抗がん剤(doxorubicin)を入れ
そのナノ粒子の中に鉄イオン(Fe3+)を配位させる事で
酸性条件(Low pH)で金属配位が溶け
それがスイッチとなり薬剤放出ができる
というシステムが癌の治療で考えられています(28,29)。
なぜなら癌は酸性が強い状態だからです。
実際に機械的な性質を制御できる事は
細胞反応において一時的な機械的な合図を出すので
細胞の成長に適していると考えられています(30)。
--
(吸着性)
吸着から結合という過程において
pHはそれを制御する一つの重要な因子となります(31)。
ーーーーーーーー

//細胞特異的輸送系統の観点//ーーーーーーーー
--
(生体内組織の回復促進)
ゲルなどの細胞の成長を促す材料を
試験管で使うという事も考えられますが、
それを細胞特異的輸送系統のコンセプトと
上手く融合させながら回復させたい組織まで
配位金属で適切に機械的性質を調整したゲルを輸送し
「生体内で」組織の回復を促すことができないか？
このような視点があります。
--
(強靭なナノ粒子媒体の設計)
ナノ粒子は血中を流れるときに
水分も含む血液の成分、周辺組織と度々衝突して
そこで機械的なストレスを受けます。
それに対してすぐに膜が破壊されると
薬剤を目的の位置で放出することができませんが、
配位金属を入れて力のベクトルを分散させる
あるいは組織の自己回復機能を持たせることで
環境ストレスに強いナノ粒子媒体を作れる
可能性があります。
ーーーーーーーー

以上です。

(参考文献)
(1)
Eesha Khare, Niels Holten-Andersen & Markus J. Buehler 
Transition-metal coordinate bonds for bioinspired macromolecules with tunable mechanical properties
Nature Reviews Materials (2021)
(2)
Fantner, G. E. et al. 
Sacrificial bonds and hidden  length dissipate energy as mineralized fibrils  separate during bone fracture. 
Nat. Mater. 4,  612–616 (2005).
(3)
Barthelat, F., Yin, Z. & Buehler, M. J. 
Structure and mechanics of interfaces in biological materials. 
Nat. Rev. Mater. 1, 16007 (2016).
(4)
Gu, G. X., Takaffoli, M. & Buehler, M. J. 
Hierarchically enhanced impact resistance of bioinspired composites. 
Adv. Mater. 29, 1700060 (2017).
(5)
Holten-Andersen, N. et al. 
Metal-coordination:  using one of nature’s tricks to control soft material mechanics. 
J. Mater. Chem. B 2, 2467–2472 (2014).
(6)
Schmitt, C. N. Z., Politi, Y., Reinecke, A. &  Harrington, M. J. 
Role of sacrificial protein–metal bond exchange in mussel byssal thread self-healing. 
Biomacromolecules 16, 2852–2861 (2015).
(7)
Chou, C. C. et al. 
Ion effect and metal-coordinated cross-linking for multiscale design of Nereis jaw inspired mechanomutable materials. 
ACS Nano 11, 1858–1868 (2017).
(8)
Grindy, S. C. et al. 
Control of hierarchical polymer mechanics with bioinspired metal-coordination dynamics. 
Nat. Mater. 14, 1210–1216 (2015).
(9)
Trapaidze, A., D’Antuono, M., Fratzl, P. &  Harrington, M. J. 
Exploring mussel byssus fabrication with peptide-polymer hybrids: Role of pH and metal coordination in self-assembly and mechanics of histidine-rich domains. 
Eur. Polym. J. 109, 229–236 (2018).
(10)
Jehle, F., Fratzl, P. & Harrington, M. J. 
Metal-tunable self-assembly of hierarchical structure in mussel- inspired peptide films. 
ACS Nano 12, 2160–2168 (2018).
(11)
Zeng, L. et al. 
A highly stretchable, tough, fast self-healing hydrogel based on peptide–metal ion coordination. 
Biomimetics 4, 36 (2019).
(12)
Shabbir, H. & Hartmann, M. A. 
Influence of reversible cross-link coordination on the mechanical behavior of a linear polymer chain. 
New J. Phys. 19, 093024 (2017).
(13)
Shabbir, H., Dellago, C. & Hartmann, M. 
A high coordination of cross-links is beneficial for the strength of cross-linked fibers. 
Biomimetics 4, 12 (2019).
(14)
Langford, C. H. & Gray, H. B. 
Ligand Substitution Processes (W. A. Benjamin, 1966).
(15)
Li, C. P. & Du, M.
Role of solvents in coordination supramolecular systems. 
Chem. Commun. 47,  5958–5972 (2011).
(16)
Redfern, P. C., Zapol, P., Curtiss, L. A., Rajh, T. & Thurnauer, M. C. 
Computational studies of catechol and water interactions with titanium oxide nanoparticles. 
J. Phys. Chem. B 107, 11419–11427 (2003).
(17)
Broomell, C. C., Zok, F. W. & Waite, J. H. 
Role of transition metals in sclerotization of biological tissue. 
Acta Biomater. 4, 2045–2051 (2008).
(18)
Xu, J. H., Ye, S. & Fu, J. J. 
Novel sea cucumber-inspired material based on stiff, strong yet tough elastomer with unique self-healing and recyclable functionalities. 
J. Mater. Chem. A 6, 24291–24297 (2018).
(19)
Xu, Z. et al. 
Tough and self-recoverable hydrogels crosslinked by triblock copolymer micelles and Fe 3+  coordination. 
J. Polym. Sci. B Polym. Phys. 56,  865–876 (2018).
(20)
Filippidi, E. et al. 
Toughening elastomers using mussel-inspired iron-catechol complexes. 
Science 358, 502–505 (2017).
(21)
Zhang, Y. et al. 
Mussel-inspired approach to cross-linked functional 3D nanofibrous aerogels  for energy-efficient filtration of ultrafine airborne particles. 
Appl. Surf. Sci. 479, 700–708 (2019).
(22)
Shi, L. et al. 
Self-healing silk fibroin-based hydrogel  for bone regeneration: dynamic metal-ligand self-assembly approach. 
Adv. Funct. Mater. 27, 1700591 (2017).
(23)
Chou, C. C. et al. 
Ion effect and metal-coordinated cross-linking for multiscale design of Nereis jaw inspired mechanomutable materials. 
ACS Nano 11, 1858–1868 (2017).
(24)
Zhu, Q., Zhang, L., Van Vliet, K., Miserez, A. & Holten-Andersen, N. 
White light-emitting multistimuli-responsive hydrogels with lanthanides and carbon dots. 
ACS Appl. Mater. Interfaces 10, 10409–10418 (2018).
(25)
Foster, J. A. et al. 
Differentially addressable cavities within metal–organic cage-cross-linked polymeric hydrogels. 
J. Am. Chem. Soc. 137, 9722–9729 (2015).
(26)
Li, L., Smitthipong, W. & Zeng, H. 
Mussel-inspired hydrogels for biomedical and environmental applications. 
Polym. Chem. 6, 353–358 (2015).
(27)
Sharma, N., Sharma, P. K., Singh, Y. & Nagaraja, C. M. 
A self-healing metal–organic gel (MOG) exhibiting pH-responsive release of a chemotherapeutic agent, doxorubicin: modulation of release kinetics by partial dehydration of matrix. 
ACS Omega 4, 1354–1363 (2019).
(28)
 Kim, B. J., Cheong, H., Hwang, B. H. & Cha, H. J. 
Mussel-inspired protein nanoparticles containing iron(III)–DOPA complexes for pH-responsive drug delivery. 
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 54, 7318–7322 (2015).
(29)
Jeong, Y. et al. 
Sprayable adhesive nanotherapeutics: mussel-protein-based nanoparticles for highly  efficient locoregional cancer therapy. 
ACS Nano 12, 8909–8919 (2018).
(30)
Yi, X. et al. 
Tunable mechanical, antibacterial, and cytocompatible hydrogels based on a functionalized dual network of metal coordination bonds and covalent crosslinking. 
ACS Appl. Mater. Interfaces 10, 6190–6198 (2018).
(31)
Yang, B., Lim, C., Hwang, D. S. & Cha, H. J.  
Switch of surface adhesion to cohesion by Dopa-Fe 3+  complexation, in response to microenvironment at the mussel plaque/substrate interface. 
Chem. Mater. 28, 7982–7989 (2016).