北米、欧州でのトシリズマブの臨床効果分析

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

日本では重症患者病床占有率は少しずつですが
下がってきていますが、日々、亡くなられる方の
数は大きく減っている状況ではありません。
緊急事態宣言の効果もあり、
感染者数が減っている中においても
それぞれの感染対策はもちろんですが、
重症患者に対する治療を改善していく事は
これからも継続的に求められると考えられています。
医療現場で医師の方が選択される治療のうち
薬物治療に関しては
抗ウィルス薬としてレムデシビル、
免疫調整剤として
デキサメタゾン、アクテムラ(トシリズマブ)
血液抗凝固薬としてヘパリンが
患者さんの臨床症状を見ながら投与されている
と理解しています。
今のところ特効薬はありませんが、
これらリパーポスによって治療されています。
このうち、アクテムラ(トシリズマブ)の
新型コロナウィルスの臨床効果について
２つの報告が紹介されています(1,2)。
順次情報共有いたします。
ーーーーーーーー
I.O. Rosas, N. Bräu, M. Waters(敬称略)ら
アメリカ、イギリス、カナダ、スペイン、
デンマーク、フランス、ドイツ、イタリア、オランダ
の国際的な医療研究グループは
上述したIL-6阻害薬であるトシリズマブの薬効について
既に症状を示している入院患者に対して
大規模な分析されています(1)。
本日は、読者の方とその内容の一部を情報共有したい
と考えています。
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//重要な結果//ーーーーーーーー
集中治療が必要ではない中等症、軽症患者においては
治療から2週間程度までにおいては
トシリズマブの臨床的奏功性が示されました。
この条件において、
退院した人の割合が標準的な治療に対して高いことが
示されています。
しかし、28日後の死亡率に対しては
標準的な治療に対してトシリズマブの優位性を
見出すことはできません。
トシリズマブは重症患者においても
退院率を高める効果があり、
臨床症状の改善が見られた人とそうではない人の
差が大きくなっています。
このような極化を示す要因は何なのか？
トシリズマブの特異的薬効を調べるために
さらなる患者の層化、分類が必要だと考えられます。
ーーーーーーーー

//Special note in English//ーーーーーーーー
The clinical effect of tocilizumab indicates polarization among clinical categories(1-7) especially for the patients with severe symptom at 28 days.
Therefore, further and detailed stratification for the patients is needed in order to analyze specific clinical effect of tocilizumab.
ーーーーーーーー

//トシリズマブと新型コロナウィルスの関係、背景//ーー
--
(阻害するインターロイキン6(IL-6)について)
IL-6のレベルは
新型コロナウィルスの重症度と関係します(4,5)。
その中で、IL-6は
免疫の制御不全、呼吸器系機能不全(ARDS)
との関連が指揮されています(3,6)・
IL-6は血管内皮組織の不全を引き起こします。
それにより炎症性サイトカイン、免疫細胞の
血管内外の浸透率が上がる事が
臨床症状の一部と関連すると考えられます(7)。
--
(過去の臨床報告)
・ケース報告(8-10)
・コホート研究(11-17)
ーーーーーー

//条件//ーーーーーー
--
(時期)
2020年4月3日～5月28日
--
①トシリズマブ投与群/②偽薬群
※数字：人数/括弧内数字：割合
--
(場所)
カナダ、デンマーク、フランス、ドイツ、イタリア
オランダ、スペイン、イギリス、アメリカの
62か所の病院
--
(人数)
①294/②144
--
(性別)
①男性205(69.7)/女性89(30.3)
②女性43(29.9)/男性101(70.1)
--
(年齢)
平均：①60.9/②60.6
18-64歳:①163(55.4)/②81(56.2)
65-84歳:①117(39.8)/②60(41.7)
85歳以上:①14(4.8)/②(2.1)
--
(人種)
アメリカ先住民、アラスカ：①8(2.7)/②5(3.5)
アジア人：①28(9.5)/②10(6.9)
黒人：①40(13.6)/②26(18.1)
ハワイ、太平洋島民：①3(1.0)/②5(3.5)
白人：①176(59.9)/②76(52.8)
不明：①39(13.3)/②21(14.6)
--
(地域)
ヨーロッパ：①120(40.8)/②59(41.0)
北アメリカ：①174(59.2)/②85(59.0)
--
(臨床状態)
2 　①9 (3.1) 　②6 (4.2)
3 　①78 (26.5) ②44 (30.6)
4 　①94 (32.0) ②39 (27.1)
5 　①45 (15.3) ②15 (10.4)
6 　①68 (23.1) ②40 (27.8)
(※)臨床状態定義
2:入院(酸素補充なし)
3:酸素補充あり
4:集中治療あり、なし(非侵襲通気、高酸素濃度補充)
5:集中治療あり(人工呼吸器)
6:ECMO、人工呼吸器+臓器サポート
⇒
治験対象となったのはほとんど酸素補充が必要で
おおよそ1/4はECMOなど重症患者
--
(IL-6レベル ng/L)
平均値：①201.9±418.4/②195.4±368.2
中央値：①88.1(3.1-4020)/②71.2 (3.1–2810)
※
基準値：8 (ng/L)以下
従って、中央値でも10倍以上
--
(C反応性タンパク mg/L)
平均値：①168.4±101.4/②172.6±114.0
中央値：①157.2(1.1–446.6)/②150.3(1.6–499.6)
※
10(mg/L)を超えると
臨床的に明らかな急性期反応を示す
--
(フェリチン pmol/mL)
平均値：①6891±106,736/②4027±45,431
中央値：②2.3(0.0–1,657,000)/②2.2(0.1–514,000)
※
基準値：女性(5～152ng/mL) 男性(13～277ng/mL)
--
(臨床症状)
発熱：①193(65.6)/②98(68.1)
咳：①216(73.5)/②102(70.8)
息切れ：①213(72.4)/②93(64.6)
胃腸：①96(32.7)/②41(28.5)
頭痛：①37(12.6)/②21(14.6)
倦怠感：①91(31.0)/②44(30.6)
--
(併存症：リスク因子)
肥満：①63(21.4)/②27(18.8)
糖尿病：①105(35.7)/②62(43.1)
心臓血管機能不全：①88(29.9)/②35(24.3)
高血圧：①178(60.5)/②94(65.3)
肝臓機能不全：①6(2.0)/②2(1.4)
慢性肺疾患：①49(16.7)/②22(15.5)
※
7，8割以上の方がリスク因子を少なくとも1つ有する。
--
(他の治療)
グルココルチコイド：①57(19.4)/②41(28.5)
抗ウィルス薬：①71(24.1)/②42(29.2)
回復期血漿療法：①5(1.7)/②1(0.7)

//治療、比較条件、用量//ーーーーーー
--
①トシリズマブ投与
静脈内注射
8mg/kg(body-weight) ※最大800mg
--
②偽薬群
標準的な治療
・抗ウィルス治療
・低用量グルココルチコイド
・回復期血漿療法
・対症療法
--
ーーーーーー

//結果//ーーーーーー
------
(臨床症状カテゴリ3,4の患者において)
3:酸素補充あり
4:集中治療あり、なし(非侵襲通気、高酸素濃度補充)
-
(死亡者に関して)
①トシリズマブ投与/②偽薬に関して
死亡率の推移(1～28日)に関しては
臨床的な奏功は認められません。
(参考文献(1) Supplementary appendix Figure.S6Dより)
-
(軽症化、退院について)
亡くなられた方以外の重症の継続に関しては
投与から7～14日間において
トシリズマブ投与群では少なくなり
退院、退院準備の患者さんが顕著に増えています。
この効果はそれ以降では小さくなります。
従って、
トシリズマブは一定割合の患者さんの
「回復を早める」効果があると考えられます。
(参考文献(1) Supplementary appendix Figure.S6Dより)
-
(臨床症状改善3⇒1(退院)14日後)
①トシリズマブ投与/②偽薬に関して
①：75.6% / ②：61.4%
(参考文献(1) Supplementary appendix Figure.S3Bより)
-
(臨床症状改善4⇒1(退院)14日後)
①トリシズマブ投与/②偽薬に関して
①：42.6% / ②：23.1%
(参考文献(1) Supplementary appendix Figure.S3Bより)
------
(臨床症状カテゴリ5,6の患者において)
5:集中治療あり(人工呼吸器)
6:ECMO、人工呼吸器+臓器サポート
-
(死亡者に関して)
①トシリズマブ投与/②偽薬に関して
28日後の死亡率：①27.9%/②24.1%
従って、
効果がないか逆に悪化する結果となっています。
(参考文献(1) Supplementary appendix Figure.S6Bより)
-
(軽症化、退院について)
①トシリズマブ投与/②偽薬に関して
28日後の退院率：①30.6%/②24.1%
従って、
退院の比率はトリシズマブ投与の効果があります。
従って
トシリズマブの投与によって
臨床結果が2極化する結果となっています。
よって
効果が出た患者さんと
亡くなられた患者さんとで
どのような初期症状、併存症の違いがあったのか？
この分類が大切になると思います。
(参考文献(1) Supplementary appendix Figure.S6Bより)
ーーーーーー

//副作用//ーーーーーー
①トリシズマブ投与/②偽薬
(頻度の多いもの)
感染症：①38.3% / ②40.6%
重篤な感染症：①21.0% / ②25.9%
※
ややトリシズマブが少ない
--
(トリシズマブが偽薬に対して相対的に高いもの)
過敏症：①6.4% / ②2.8%
出血：①15.3% / ②11.2%
ーーーーーー

以上です。

(参考文献)
(1)
I.O. Rosas, N. Bräu, M. Waters, R.C. Go, B.D. Hunter, S. Bhagani, D. Skiest, M.S. Aziz, N. Cooper, I.S. Douglas, S. Savic, T. Youngstein, L. Del Sorbo, A. Cubillo Gracian, D.J. De La Zerda, A. Ustianowski, M. Bao, S. Dimonaco, E. Graham, B. Matharu, H. Spotswood, L. Tsai, and A. Malhotra  
(Appendix 1. List of Hospital and Investigator)
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Zain Chagla, Waleed Alhazzani, Emilie Belley-Cote 
Zain Chalga 
Lorenzo del Sorbo, Bryan Coburn, Eddy Fan, Niall Ferguson, Shahid Husain 
Thomas Benfield, Gitte Kronborg, Michaela Tinggaard 
Isik Somuncu Johansen, Thilde Fabricius, Mathias Amdi Hertz, Inge Holden, Karen Frederikke Christie Knudtzen, Andrew Larsen, Lone Wulff Madsen, Line Dahlerup Rasmussen 
Jan Gerstoft, Bibi Nielsen 
Lothar Wiese, Toke Seierøe Barfod, Lene Surland Knudsen, Christian Poulsen 
Denis Garot, Laetitia Bodet Contentin, Pierre-Francois Dequin, Stephan Ehrmann, Antoine Guillon, Annick Legras, Stefan Mankikian, Emmanuelle Mercier, Marlene Morisseau, Yonatan Perez, Charlotte Salmon-Gandonnière 
Caroline Pouplet, Marie-Ange Azais, Konstantinos Bachoumas, Remi Bernardon, Yves Bleher, Gauthier Blonz, Delphine Boucher, Gwenhael Colin, Clementine Coudon, Merrien Dominique, Jean Luc Esnault, Maud Fiancette, Thomas Guimard, Matthieu Henry-Lagarrigue, Jean-Claude Lacherade, Sophie Leautez-Nainville, Christine Lebert, Laurent Martin-Lefevre, Marine Morrier, Isabelle Vinatier, Aihem Yehia 
Bruno François, Thomas Daix, Arnaud Desachy, Bruno Evrard, Anne-Laure Fedou, Guillaume Gilbert, Marine Goudelin, Philippe Vignon  
Mehdi Mezidi, Laurent Bitker, Paul Chabert, Louis Chauvelot, David Guillaume, Julie Provoost, Jean-Christophe Richard, Hodane Yonis 
Charles Edouard Luyt, Marc Pineton de Chambrun, Ania  
Jean Paul Mira, Alain Cariou, Julien Charpentier, Jean-Daniel Chiche, Pierre Dupland, Zacharia Ait Hamou, Paul Jaubert, Mthieu Jozwiak, Lee Nguyen, Frederic Pene 
François Raffi, Clotilde Allavena, Karim Asehnoune, Bonnet Benedicte, Charlotte Biron, Sabelline Bouchez, Marwan Bouras, Alexandre Bourdiol, David Boutoille, Dominique Demeure, Colin Deschanvres, Benjamin Gaborit, Antoine Gregoire, Nicolas Grillot, Romain Guery, Yannick  Hourmant, Pascale Morineau Le Houssine, Paul Le Turnier, Raphael Lecomte, Maeva Lefebvre, Julien Lorber, Pierre-Joachim Mahé, Antoine Roquilly 
Michael von Bergwelt, Marion Subklewe, Christian Schmidt, Clemens Gießen-Jung, Joachim Stemmler, Stephanie Susanne Stecher 
Tobias Welte, Isabell Pink, Matthias Stoll 
Boris Böll, Jorge Garcia Borrega, Philipp Koehler, Armin Tuchscherer, Thomas Zander 
Bjorn-Erik Jensen, Johannes Bode, Linda Drößler, Torsten Feldt, Noemi Freise, Verena Keitel, Alexander Killer, Caroline Klindt, Anselm Kunstein, Alexander Mertens 
Paolo Bonfanti, Paola Columpsi, Giulia Gustinetti, Ester Pollastri, Nicola Squillace 
Raffaele Bruno, Valentina Zuccaro 
Kornelis van der Leest, Jeryll Asin, Ingrid C. de Backer, Hubertus N.A. Belderbos, Remco S. Djamin, Marco J.J.J. Grootenboers, Peter Heukels, K. Merijn Kant, Eva Lamboo, Christi M.J. Steendam, Simone van der Sar, Nicolaas C. van Walree 
Daphne W. Dumoulin, Anne-Marie C. Dingemans, Jelle R. Miedema 
Jan C. Grutters, Willem J. Bos, Thijs W. Hoffman, Hazra. S. Moeniralam, Erik Scholten 
Helen L. Leavis, Pauline M. Ellerbroek, Jan J. Oosterheert, Julia Spierings 
Alex Soriano Viladomiu, Felipe Garcia, Marta Bodro, Antonio Moreno, Pedro Castro, Montse Sola 
Patricia Muñoz, Teresa Aldamiz-Echevarria, Almudena Burillo, Juan Carlos Lopez Bernaldo de Quiros, Marina Machado, Valerio Maricela, Maria Olmedo  
Jordi Carratala, Gabriela Abelenda Alonso, Mª Angeles Dominguez, Carlota Gudiol, Alexander Rombauts 
Antonio Cubillo Gracian, Rafael Alvarez Gallego, Paula Villares Fernandez, Paloma Peinado, Enrique Sanz, Jose F. Varona. 
Jose Ramon Arribas Lopez, Fernando de la Calle-Prieto, Francisco Arnalich Fernandez, Juan Carlos Figueira Iglesias, Alberto Borobia Perez, Marta Mora-Rillo, Maria Concepcion Prados Sanchez, Rocio  Montejano  
Jesus Fortun Abete, Sabina Herrera, Francesca Gioia, Andrés Gonzalez Garcia, Bachiller Francisco Javier, Begoña Monge Maillo, Pilar Martin, Rosa Escudero Sanchez, Chamorro Sandra, Pilar Vizcarra, Ana Maria Moreno Zamora, Enrique Navas, Juan Carlos Galán 
Ricard Ferrer Roca, Alejandro Cortes, Sofia Contreras Medina, Xavier Nuvials 
Kevin G. Blyth, Alistair Colin Church, Andrew Kidd, Paul McCaughey, Fatemeh Shams, Malcolm Sim, Martin Johnson, Katie Ferguson, R. Andrew Morrow, S. Erica Peters, David Bell, Andrew Seeton, Beth White 
Queen Elizabeth University Hospital, Glasgow: Kevin G Blyth, Jenny Ferguson 
Nichola Cooper, Taryn Youngstein, James Barnacle, Anna Daunt, Barnaby Flower, Shawki El-Ghazali, Hasnain Hashim, Andrew Porter, Karen Sarmiento  
Sinisa Savic, Sammiya Ahmed, Mark Kacar, Jennifer Murira 
Andrew Ustianowski, Anirudh Bhandare, Jennifer Hoyle, Thomas Lamb, Alison Uriel 
Sanjay Bhagani, Amit Adlakha, Dinesh Aggarwal, Tehmima Bharulha, Fiona Burns, Melissa Chowdhury, Ian Cropley, Mark DeNeef, Michael Jacobs, Adam Jones, Natasha Karunaharan, Lucy Lamb, Helen Lachmann, Simon Lee, Tabitha Mahungu, Daniel Martin, Nicolas Massie, Stephen Mepham, Iain Milligan, Edward Monk, Rachel Moores, Deidre Morley, Jennifer Murura, Zhain Mustufvi, William Nevin, Gabrielle Pollard, Alison Rodger, Animesh Singh, Antonia Scoble, Dominic Wakerley 
Daniel Forton, Kamal Patel, Metin Devrim Yalcin 
Claire Roddie, Wei Yee Chan, Thomas A. Fox, Maria Marzolini, Lorna Neill, Kwee Yong 
Ivan O Rosas , Sreevidya Coimbatore, Fernando Poli, Kalpalatha Guntupalli, Nicola A. Hanania, Juan Vicente Rodriguez, Hinali Zaveri 
Daniel Skiest, Armando Paez, Mark Tidswell Ben Taub General Hospital – HCHD, Houston, TX: Ivan O Rosas, Kalpalatha Guntupalli, Nicola A. Hanania, Hinali Zaveri 
Leslie Tolle, Prabalini Rajendram 
Igor Barjaktarevic, Joanne Bando, Steven Chang, Augustine Chung, Sonia Jasuja, Ramin Salehi-Rad, Robert Stretch, Tisha Wang 
Ivor Douglas 
Mehri McKellar, John Franzone, Daniel Gilstrap, Thomas Holland, Noel Ivey, Bryan Kraft, Micah McClain, Rebekah Moehring, Jennifer Saullo, Craig Rackley, Cameron Wolfe 
Michael Waters, Hanh Chu, Kia Lee, Jeffrey Overcash, Anuja Vyas, Karla Zepeda 
Francis Riedo, Diego Lopez de Castilla, Jason Van Winkle 
Ronaldo Go, Danit Arad, Lauren Koniaris, Robert Lee, Chinwe Ogedegbe, Ronak Shah, Andre Sotelo 
Bradley Hunter, Andy Badke, Marlin Christianson, Ali Fazili, Daanish Hoda, Ian Mecham, Brandon Webb 
Derrick Haslem 
Norbert Bräu, Eka Beriashvili, Sheldon Brown, Mei Chang, Sujin “Esther” Chang, Michael Gelman, Joon Woo Kim, Roberta Lenner, Bindu Raju, Johane Simelane, Monique Tukes, Amelia Tisi, Kirsten Vest 
Raymund Razonable 
Julia Garcia-Diaz, Julie Castex, Jenna Griffin, Samuel King, Derek Vonderhaar 
Sabiha Hussain, Tanaya Bhowmick, Deepali Dixit, Sugeet Jagpal 
Mariam Aziz, Maureen McNichols, Beverly Sha 
Nidhi Rohatgi, Neera Ahuja, Kari Nadeau 
Krish Patel, Vanessa Dunleavy, John Page 
Marianthi Kiriakidou, Gautam George 
Atul Malhotra, Constance Benson, Aaron F. Carlin, Robert Owens 
Kathleen Mullane, Jean-Luc Benoit, Karen Cornelius, Randee Estes, Christopher Frohne, Aniruddha Hazra, Christopher Lehmann, Michelle Moore, Cheryl Nuss, Jade Pagkas-Bather, David Pitrak, Mai Pho, Kenneth Pursell, Jessica Ridgway, Stephen Schrantz, Renslow Sherer, Jill Stetkevych 
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