骨髄由来の抑制系免疫細胞の特質、疾患とその治療

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

免疫機能はよく上皿天秤に例えられることがあります。
免疫系統は細胞種、発達段階、表現型などを
考慮すると非常に多様で複雑ですが、
基本的には作動するばかりではなく
それを制御、抑制しようとする働きを持つ免疫細胞があります。
それら作動、抑制の天秤が働いている状態です。
新型コロナウィルスのように
身体の知らない脅威が体内に大量に入ると
一気に免疫機能が高められるため、
上皿天秤の分銅が非常に重くなります。
それによって天秤のバランスを保つのが難しくなります。
それは感染症だけではなく、組織が損傷した時も同じです。
身体に必要な信号ではありますが、
その変化量が大きければ均衡状態を保つのが難しくなります。
あるいは慢性化すると
本来なら無害の物まで攻撃してしまう事もあります。
ーーーーーーーー
Filippo Veglia, Emilio Sanseviero, Dmitry I. Gabrilovich(敬称略)
Moffitt Cancer Center and Research Institute
Wistar Institute
AstraZeneca
これら組織に所属する医療研究チームは
その骨髄系、自然免疫系の制御性細胞である
骨髄由来抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cells)について
詳細に包括しています(1)。
本日はその内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。
(※)
=====の⇒は筆者の追記、考察です。
(※2)
骨髄由来抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cells)は
正式に定められた日本語名称ではありませんが
この記事ではこのような表記で仮に記載いたします。
ーーーーーーーー

//背景//ーーーーーー
骨髄由来抑制性細胞は単球、マクロファージなどの前駆細胞であり
いくつかの表面受容体においてサイトカインなどに誘導され
制御性T細胞と並んで免疫抑制状態において重要な役割を担う細胞です(2,3)。
癌ワクチンや免疫療法などの妨げとなる細胞であると考えられています(2)。
このような癌だけではなく、慢性感染症、敗血症、自己免疫疾患など
主に免疫機能と関連の高い疾患において作用がみられる細胞です。
また免疫系に変化がある妊娠時や新生児においても見られます(4,5)。
非常に多様に分化するため骨髄性免疫細胞の多くの分布にも
影響を与えます(1)
-----
⇒
制御性T細胞が獲得免疫系の抑制系の細胞とするならば
骨髄由来抑制性細胞は自然免疫系の抑制系の細胞と
分類する事ができます。
これらはそれぞれリンパ系、骨髄系とも分類できます。
但し、交差する細胞種もあります。
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//骨髄由来抑制性細胞の特性//ーーーーーー
この骨髄由来抑制性細胞(MDSC)の亜型が2つ存在します。
-
①顆粒球、多形球(好中球、好塩基球、好酸球に分化)
Granulocytic/polymorphonuclear MDSC(PMN-MDSCs) 
②単球(マクロファージ、樹状細胞に分化)
Monocytic MDSCs (M-MDSCs),
-
自然免疫系は損傷や病原体のパターンを認識して
活性化されることがわかっています。
Danger-associated molecular patterns (DAMPs), 
Pathogen-associated molecular patterns(PAMPs) 
このように定義されています。
これらの自然免疫系の活性化も含めて
通常の顆粒球と単球と抑制機能がある顆粒球と単球では
どのような違いがあるか？整理します。
-
(活性化に関して)
通常の自然免疫系は「短い時間で」活性化されます。
しかし、損傷や病原体に「慢性的に」さらされると
長い時間サイトカインなどの活性化のための信号が送られ
その時に「制御性を示す」骨髄由来制御性細胞(MDSC)が
放出されます。
-----
⇒
例えば、新型コロナウィルスではウィルス自体は
10日程度で多くは消滅するとされていますが、
肺や血管など組織に炎症が残ることがあります。
そうした場合、その損傷に応じた信号が自然免疫系を
慢性的に刺激する事になります。
そうした場合、骨髄由来制御性細胞(MDSC)が
発展する可能性があります。
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-
(活性化プロセス)
通常：一段階
抑制性(MDSC)：骨髄、周辺組織と2段階で活性化される。
-----
⇒
抑制性の活性化プロセスが2段階なのは
一つは局所的な損傷などの信号を拾って生まれることが
挙げられると思います。
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-
(表現型マーカー)
・通常顆粒：CD11b+CD14−CD15+/CD66b+;high-density cells
・通常単球：CD14+CD15−HLA-DR^hi
・抑制性顆粒：CD11b+CD14−CD15+/CD66b+;Low-density cells
・抑制性単球：CD14+CD15−HLA-DR^lo or 陰性
-
(主要発展因子)
・通常顆粒：GM-CSF, G-CSF, SCF
・通常単球：GM-CSF, M-CSF, FLT3L, SCF
・抑制性顆粒：High levels of GM- CSF, VEGF, IL-6, 
IL-1β, adenosine, HIF1α
・抑制性単球：High levels of M-CSF, VEGF, 
adenosine, HIF1α
-----
⇒
主要発展因子はVEGF, IL-6, IL-1β, adenosine, HIF1α
これらは抑制性のみに見られる信号なので
これらの細胞のみを亢進、あるいは消滅、抑制するときに
標的となるサイトカイン、成長因子であると考えます。
-----
(参考文献(1) Table 1より)
-
顆粒の骨髄由来抑制性性細胞は
表面受容体としてDR5, CD84, LOX1, FATP2
単球の骨髄由来抑制性細胞は
表面受容体としてDR5, CD84, CXCR1, PDL1
これらを持っています。
(参考文献(1) Fig.1より)
-
骨髄由来抑制性細胞は免疫機能を抑制するときには
リンパ系の細胞であるT細胞、B細胞、NK細胞を通じて
行われると考えられています。
ーーーーーー

//骨髄由来抑制性細胞の代謝//ーーーーーー
骨髄由来抑制性細胞の代謝は基本的に環境適応性が高く
癌組織近傍で機能を発揮する場合においては
癌細胞、微小環境で見られる特徴的な代謝経路と
類似性を持って生命のサイクルを回しています。
-
(脂質代謝)
高飽和脂肪酸、高脂肪食は骨髄由来抑制性細胞の
分化を促すことが「マウスのケース」で知られています(6)。
従って、肥満がこの自然免疫系の制御型、抑制性の
細胞の機能を促す可能性が示唆されます。
また骨髄由来抑制性細胞は
トリカルボン酸回路やミトコンドリア電子輸送複合体を
亢進するように代謝経路が再構築されている
と考えられています。
-
(糖代謝)
骨髄由来抑制性細胞は糖化能力に優れています。
ミトコンドリアなどを通した代謝経路において
OXPHOS経路と糖化経路の両方を使うことができる
ということが鼻咽腔がんで知られています(7)。
基本的には酸素消費量は少なく
糖とグルタミンを多く取り込んで代謝が行われます。
従ってATPは糖依存的なメカニズムで得られます(8)。
これらの糖代謝は細胞死を
骨髄由来抑制性細胞が活動を続けるために必要なものです。
また上述した重要な発展因子である
hypoxia-inducible factor1α(HIF1α)は
代謝経路をOXPHOSから糖に変える役目を果たします(9,10)。
-
(アミノ酸代謝)
アルギニン、トリプトファン、システインは
T細胞の機能を調整するために使われます。
アルギニンの分化は骨髄由来抑制性細胞が
免疫抑制の機能を発揮する上での鍵となる代謝経路です(11)。
ペルオキシ亜硝酸のこの細胞からの放出は
T細胞の細胞死、活動を抑制する働きを持ちます(12-14)。
ーーーーーー

//骨髄由来抑制性細胞の癌の関連//ーーーーーー
参考文献(1)Fig.3に示されるように
特に顆粒の骨髄由来抑制性細胞で好中球に分化したものが
癌の転移などを決める走化性に関わっています。
一つは癌組織の土壌(pre-metastatic niche)を構築すること
もう一つは癌組織をそこまで誘導すること
これらに関わっています。
-
土壌を構築するときには
CXCL8、CXCL2、CXCL12などのケモカインや
NETと呼ばれる細胞外マトリックス再構築因子
活性酸素の生成、炎症などによって
毛細血管から癌細胞の組織への固着を促すための
土壌を通常細胞を改変して構築します。
-
またそこまで癌細胞を誘導するときには
癌細胞と制御性を持つ好中球の複合体
好中球から分泌物(MMP8,MMP9）
土壌の構築の際の環境因子であるNET
などによって血管外への滲出を促します。
-
これらの事から好中球から成る骨髄由来抑制性細胞は
癌の転移に一つは大きくかかわると考えられます。
例えば、ここで重要な細胞外タンパク質であるNETは
大腸癌から肝臓、肺への転移に関係している
という報告があります(15-19)。
--
(骨髄由来抑制性細胞に着目した治療戦略)
参考文献(1)Fig.4に示されているように
骨髄由来制御性細胞に着目した癌の治療の戦略は
大きく分けて3つあります。
①骨髄由来抑制性細胞を細胞死させる
②癌細胞の誘導を防ぐ
③免疫抑制因子を抑制する
これらです。
①の細胞そのものを攻撃するプロセスでは
表面受容体CD33をモノクローナル抗体で抑制
小胞体(ER)に作用してDR5、TRAILを亢進
細胞死因子LXRを活性化
これらが挙げられています。
実際にそれ専用の薬剤の治験が進められているものもありますが、
例えば、CD33を抑制するモノクローナル抗体では
免疫において重要なNK細胞も抑制してしまう
という副作用もあり、
細胞そのものを攻撃する場合にはどうやって特異性を持たせるか
が焦点となると考えられます。
②誘導因子でですから
癌を誘導するケモカインを標的として
それを抑える薬を投与する事を検討します。
③は参考文献(1)Table.1にも示されているように
この骨髄由来抑制性細胞が行う抑制プロセスを1つ1つに
着目したものです。
ーーーーーー

//骨髄由来抑制性細胞と自己免疫疾患の関連//ーー
Ⅰ型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、
エリテマトーデス、大腸炎など
様々な疾患がありますが、
基本的には症状の程度が高ければ、
骨髄由来抑制性細胞の発現量の大きくなる傾向にあります(20-24)。
-
しかし、自己免疫疾患の場合には
獲得的に得られる骨髄由来抑制性細胞は
病状を悪化させないために重要な役割を担っている事があります。
例えば自己免疫性脳脊髄炎では
病原性を持つB細胞の蓄積を防ぐという役割があります(25)。
Cannabidiol、IFNβ
これらの薬は骨髄由来抑制性細胞を促進する働きがあり
これによって自己免疫性脳脊髄炎の症状が
緩和する事があります(26,27)。
ーーーーーー

//骨髄由来抑制性細胞と新生児の関連//ーーーーーー
新生児では生まれて1週間の間
骨髄由来抑制性細胞の蓄積が見られるといわれています(28-30)。
-----
⇒
これは腸内細菌など急激な環境の変化にさらされるために
免疫が過剰に反応しないように制御されているためではないか
と考えられます。
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ーーーーーー

//骨髄由来抑制性細胞と新型コロナウィルスの関連//ーー
新型コロナウィルスでも重症の患者さんで
骨髄由来抑制性細胞を示す単球のHLA-DR^loマーカーが
見られたとされています(31)。
ーーーーーー

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⇒
//筆者の追記、考察//ーーーーーーーー
免疫は基本的には作動性を持つ細胞と
この報告のようにその免疫機能を抑制する
制御性の細胞があります。
それは骨髄系、リンパ系、自然免疫系、獲得免疫系
それぞれにあると考えています。
そうしないと免疫の天秤が上手く調整できないからです。
従って、自己免疫疾患や新型コロナウィルスのように
基本的に免疫機能が過剰に高まっている、
惹起されていると考えられる疾患においては
骨髄由来抑制性細胞は重要な役割を果たしている可能性があります。
ゆえに新型コロナウィルスでも
自己免疫疾患と同じように効果的に
骨髄由来抑制性細胞を薬剤により亢進させることができれば
デキサメタゾンやアクテムラのように
一定の奏功を得られる可能性があると考えてます。
--
しかし、癌の場合は状況は異なってきます。
癌は細胞組織を作る病なので
基本的にそこで組織と環境の独自の恒常性を構築します。
従って、その環境で順化した骨髄由来抑制性細胞は
その恒常性を守るように作用することになります。
従って、癌を治療する場合においては
その恒常性を崩して、通常組織の恒常性に戻す必要がありますから
一つのルートとしては
癌細胞に順化した好中球に代表される骨髄由来抑制性細胞を
消滅させる必要があります。
ーーーーーーーー
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-----
⇒
//細胞特異的輸送系統の観点//ーーーーーーーー
--
(癌の治療に対して)
参考文献(1)Fig.3のようにそれぞれの因子が
どの場所に主要にあるか？
これを考え、実際に確かめる事が基礎として
細胞特異的輸送系統では重要になります
例えば、CXCL8などの土壌を作るケモカインが
転移する土壌近くに多くあるならば
そのケモカインに結合性を持つ輸送媒体を設計し
そのケモカインを抑えながら
輸送媒体は「その場所まで行きますから」
そこで薬剤を放出させて転移サイトにある
癌細胞を同時に細胞死させるような薬剤を封入します。
つまり、
好中球の骨髄由来制御細胞の働きを抑えながら
その場所を利用して癌細胞も同時に攻撃する事を
細胞特異的輸送系統では想定します。
その時には輸送媒体の装飾因子
中に入っている薬剤をうまく組わせます。
そのためには「どの場所にあるか？」という
マクロ、ミクロ解剖学的観点が重要になります。
--
また血液中を循環している
骨髄由来制御細胞、癌細胞は
基本的には特異的輸送が実現しやすいので
CAR-T細胞の臨床結果などを踏まえながら
細胞特異的輸送系統で
制御細胞、癌細胞の両方に抑制的薬効を示すように
設計することが想定されます。
--
(自己免疫疾患の治療)
自己免疫疾患ではむしろ免疫が過剰に高まっている状態です。
従って、癌とは異なり骨髄由来抑制性細胞を
免疫異常が起こっている全ての場所に輸送したいというのがあります。
この場合、iPS細胞などで骨髄由来制御細胞を分化させ
装飾因子などを工夫することで
運びたい場所に有効に届くように設計する事が
細胞特異的輸送系統の指針と重なります。
その時に同時に作動性の免疫細胞により効果を発揮するように
抑制するモノクローナル抗体や薬剤などを
iPS由来の抑制性細胞と同時に
複合体として輸送出来ないか検討します。
--
(新型コロナウィルスの治療)
新型コロナウィルスの治療では
症状が回復しない患者さんに対して
免疫機能が高まっている場合に
自己免疫疾患と同じようなプロセスで治療を試みます。
これは、
感染性ではない臓器や組織の炎症の治療に対しても
有効な可能性があります。
ただ、積極的な治療の場合には
マクロファージのような組織修復に関わる免疫機能は
選択的に抑えないなど、細胞種の機能を考えて、
選択的に過剰な免疫を抑える事を試みます。
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以上です。

(参考文献)
(1)
Filippo Veglia, Emilio Sanseviero & Dmitry I. Gabrilovich 
Myeloid-derived suppressor cells in the era of increasing myeloid cell diversity
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(2)
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