転移性尿路上皮がんに対する抗体薬物複合体の臨床効果

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

進行性、転移性の尿路上皮がんの患者さんに対しては
免疫チェックポイント阻害薬(PD-1、PD-L1)による
免疫療法が採用されることがありますが、
その臨床効果は十分ではありません(2-8)。
また、化学療法などに対して抵抗性があり、
副作用が比較的少ない免疫療法が試みられますが、
長期間にわたる耐性の無い効果が得られる患者さんは
限定的でした(9-13)。
これらの治療における生存期間(中央値)は
10か月から14カ月にとどまっています(14,15)。
従って、治療においてはさらに改善が強く求められている
状況です。
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Thomas Powles, Jonathan E. Rosenberg, Guru P. Sonpavde
(敬称略)ら国際的な(日本を含む)医療研究グループは
進行性の尿路上皮がんの患者さんに対して
Enfortumab Vedotinという抗体薬物複合体の臨床効果を
従来の化学療法と比較して評価されています(1)。
本日はその内容の一部について
読者の方と情報共有したいと思います。
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//治験の情報//ーーーーーー
フェーズ３
Funded by Astellas Pharma US and Seagen
EV-301 ClinicalTrials.gov number, NCT03474107
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//使用された抗体薬物複合体について//ーーーーーー
(Enfortumab vedotin)
尿路上皮がんに多く発現している
Nectin-4をモノクローナル抗体で標的にする。
Nectin-4は腫瘍細胞の成長、増殖に関わっています(16-20)。
モノクローナル抗体に結合された薬剤(Payload）
・Monomethyl auristatin E 
毒性が強いため単独では使うことができない。
ミトコンドリアなどから伸びる
細胞内の微小管の重合化を停止する働きがあります(17)。
それによって細胞サイクルを止めて
癌細胞の細胞死に導きます(17,18)。
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//比較条件(化学療法)//ーーーーーー
Standard docetaxel
Paclitaxel
Vinflunine
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//条件//ーーーーーー
①Enfortumab vedotin/②化学療法
--
(年齢)
①68歳(34-85)/②68歳(30-80)
--
(性別)
①男性238人/女性63人
②男性232人/女性75人
--
(既往歴：糖尿病、高血糖)
①56人(18.6%)/②58人(18.9%)
--
(原発腫瘍の場所)
上部尿路：①98人(32.6%)/②107人(34.9%)
--
(初期の診断の組織タイプ)
尿路、移行細胞癌：①76.1%/②75.4%
--
(転移部位)
リンパ節のみ：①11.3%/②9.2%
内蔵部：①77.7%/②81.7%
肝臓：①30.9%/②30.9%
--
(免疫チェックポイント阻害薬)
反応あり：①20.3%/②16.3%
反応なし：①68.8%/②70.0%
--
(転移診断からの経過時間(中央値))
①14.8カ月(0.2-114.1)/②13.2カ月(0.3-118.4)
※従ってバラつきが大きい。
--
(参考文献(1) Table.1より)
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//投薬//ーーーーーー
①Enfortumab vedotin
1.25mg/kg(body weight)
静脈注入
30分間
1日、8日、15日(28日周期)
--
②化学療法
Docetaxel 
75 mg per square meter of body-surface area,  
静脈注入 
60分
-
Paclitaxel 
175 mg per square meter of body-surface area,  
静脈注入
3 hours
あるいは
Vinflunine 
320 mg per square meter
静脈注入
20分
-
1日(21日周期)
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//結果//ーーーーーー
①Enfortumab vedotin/②化学療法
-
(50%の患者さんが生存する期間)
①12.88カ月/②8.97カ月
※治療開始から2か月程度での生存率の改善は見られない。
①では1年半後生存出る割合はおおよそ30%
(参考文献(1) Figure 2Aより)
--
(ハザード比に差がある要因：性別)
男性：0.61 (0.47–0.79)(①/②)
女性：1.17 (0.72–1.89)(①/②)
※女性においては有効性が確認できません。
--
(病状悪化が確認されるまでの期間) Progression-free Survival
①5.55カ月/②3.71カ月(50%の人)
※治療開始から2か月程度差が見られない。
①では1年半病状の悪化が見られない患者さんは
約20％程度。
(参考文献(1) Figure 3より)
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//副作用について//ーーーーーー
①Enfortumab vedotin/②化学療法
(①と②頻度が多い副作用：全グレード)
脱毛症
抹消感覚神経障害
掻痒(かゆみ)
倦怠感
下痢
嘔吐
--
(①＞②の副作用：全グレード)
掻痒(Nectin-4による)(16,17)
味覚障害
発疹
--
(①＜②の副作用：全グレード)
貧血
好中球減少(発熱性含む)
白血球減少
--
(①グレード3以上の副作用:5%以上)
倦怠感
発疹
好中球減少
--
(参考文献(1) Table 2より)
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抗体薬物複合体による治療の副作用は
全体的に化学療法に比べて大きい。
しかし、血液系の副作用は化学療法に比べて低い。
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//PD-1阻害薬との併用療法//ーーーーーー
膀胱がん(21)、転移性尿路上皮がん(22)
フェーズ２の治験
高い反応性と持続性(22)。
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//筆者の考察//ーーーーーー
細胞特異的輸送系統にも関わることです。
抗体薬物複合体はNectin-4という
尿路上皮がん細胞に多く発現されている受容体を
モノクローナル抗体で標的にするので
原発腫瘍だけではなく
肝臓など他の臓器に転移したがん細胞においても
この受容体が発現され、結合して
転移腫瘍に対しても退行を促したのか
ということが知りたいです。
転移癌でもNectin-4は発現されているのか？
またそれぞれの臓器への薬剤の輸送についてはどうか？
このような観点があります。
--
転移診断からの経過時間のばらつきが大きいですが、
癌組織の大きさ、転移の状況と
客観的奏効率の相関はどうか？
このような個別の視点があります。
例えば転移診断後初期の介入では
客観的奏効率が高いのであれば、
それは一つ重要な視点であると考えられます。
--
血液性の副作用が小さいことは
化学療法に対して患部に対する標的性が上がっている
事を示しているか？重要な情報です。
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以上です。

(参考文献)
(1)
Thomas Powles, M.D., Jonathan E. Rosenberg, M.D., Guru P. Sonpavde, M.D., Yohann Loriot, M.D., Ph.D., Ignacio Durán, M.D., Ph.D., Jae-Lyun Lee, M.D., Ph.D., Nobuaki Matsubara, M.D., Christof Vulsteke, M.D., Ph.D., Daniel Castellano, M.D., Chunzhang Wu, Ph.D., Mary Campbell, M.D., Maria Matsangou, M.B., Ch.B., M.D., and Daniel P. Petrylak, M.D.
Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma
The New England Journal of Medicine February 12, 2021
(2)
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(3)
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(22)
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