認知症をはじめとする神経変性疾患について

親を持つ人が50代、60代になると
親は後期高齢者になる場合が多いです。
いつまでも頭が元気でいる保証はないですから
そうした方々は親に対する介護について考えます。
兄弟姉妹がいる人は、
家族の中でどうするか考えると思います。
そういう議論が事前になされることもあるかもしれません。
両親が共にいれば、片方が要介護になっても
配偶者が世話をしてくれるケースが多いと思います。
しかし、そうでない場合には
子である方が介護に関わる必要があります。
「介護疲れ」という言葉があります。
これから団塊の世代の方が後期高齢者になる
社会の中で、その問題は顕在化してくると思います。
年齢分布をみると後、数年後です。
第二次ベビーブームの時の方は
今50歳前後で、その世代が後期高齢者になる時には
状況はもっと変わります。
なぜならそれを世話する20、30歳若い人が
相対的にかなり少なくなるからです。
つまり、今20歳、30歳前後で親がそれくらいの年齢の人は
かなり早い段階からそのリスクについて
考えておく必要があります。
私の世代、40歳前後も決して無視できる
社会問題ではありません。

日本人の死因の一位は癌です。
個人的な見解も含みますが、
癌に対する印象は、どちらかというと
罹患した方「自身」が周りの人が理解できないほど
痛みに苦しむという特徴があると捉えています。
もちろん、進行度、場所、転移の有無によって
闘病の程度は様々だと思います。
しかし、
周りの方ももちろん辛い思いをしますが、
本人はもっと辛いという印象を持っています。
だからもし今後治療が改善していけば、
罹患した方に対して貢献できる部分が大きい
と思っています。
一方、
後期高齢者の方の介護の中で
一つ問題となるのが「認知症」です。
「癌」と照らし合わせて考えると
認知症はどちらかというと「周りが苦しむ」と考えています。
なぜなら認知症は多くの場合「自覚がない」からです。
例えば、程度が比較的軽く、
介護施設に預けられないケースもあると思います。
本人が認めたくないという尊厳の部分もありますし、
介護施設が十分に整わないという社会的な問題もあります。
そうした中で、家の活動の中で
転倒、火やガスなどの管理、
頻発する災害などの緊急的な事象、、、
いろんなリスクがあります。
そのため、その認知症が疑われる親の子供は
常に気にしておく必要がありますし、
場合によれば、住居を移して一緒に生活をする
選択をする方もいると思います。
そうすると50代、60代の方の人生にも影響を与えてしまいます。
それは私の世代も、次の世代も同じです。
性格的にも尖ってくることがある事を加味すると、
苦しむのはどちらかというと「周りの身近な人」
ということになります。
また、介護施設が整って入れたとしても、
介護施設の方の負担は膨大なものになります。
生活そのものをある程度危険がないように
管理する必要があります。
それを年々増えている認知症の患者さん
一人一人にするとなると、
その社会的負担は考えるまでもありません。
そういう問題は将来的に必ず大きくなる
ということは年齢別人口分布上わかっていますから、
当然、その負担を減らすためにどうすればいいか
社会的に考えていると思います。
例えば、介護ロボットや人工知能による監視システム
なども考えられています。
ただ介護ロボットに関しては、
本人の家で使う場合においては、
環境に対する柔軟性、互換性などを考えると
非常に難しさがあります。
またトラブルが起きた時の保障を誰が受け持つのか？
それが製造者であるとするならば、
そこに参入しようとするときの大きな壁になり
技術、システム開発のモチベーション、推進力を
大きく下げてしまいます。
そう考えるとロボットや人工知能の監視システムは
まず人との共存を考えて、
介護施設への段階的、試験的な導入から
スタートさせるものだと思います。
それでも介護施設の労働者の負担が減るわけですから、
大きな社会的な貢献になると思います。
また人工知能による監視システムでは、
IoT、ウェアラブルデバイスとの連携の中で
生活の中での顕著なリスクを洗い出して
その部分だけに特化して管理するという
ある程度絞ったシステムではうまく機能する可能性があります。
世界で開発されている人工知能やロボット
それに加えて治療、アプリなどの情報は
参考文献(1) Table.1にまとめられています。
もちろん日本にもすでに存在すると思います。

ロボットに関して言えば
例えば、EUで開発された、
RAMCIP 
(Robotic Assistant for mild cognitive impairment (MCI) Patients at home)
というシステムがあります。
このロボットの機能は
〇落下物の検知/〇照明の点灯、消灯/〇本人のモニタリング
〇薬、水の輸送/〇モノのピックアップ/〇家族の方との連絡
などの機能があり、現在実験的な試行段階にあります(1,2)。
例えば、薬などは飲み間違いのリスクがありますから
それを適切に届けるというシステムは
本人だけではなく、医療に従事される方を含めた
周りの人への貢献も大きいです。

認知症に対しての病理的な理解は
まだ黎明期にあると理解しています。
他の脳の疾患であるアルツハイマー病、パーキンソン病は、
長い歴史の中で活発に研究されてきた中
理解も進み、薬剤の開発などもなされていますが、
認知症に関しては
「アウトサイダー(1)」と考えられてきた部分があり、
研究がより未発達であり、
病理も非常に多岐にわたるために
アルツハイマー病の治療薬を処方した場合に
逆に副作用の方が強く出る、悪化することもある
と言われています。
例えば、その治療薬として、
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
NMDA受容体拮抗薬(memantine）がありますが
これらは認知症に対して良い効果はなく
逆に認知機能を悪化させるケースもあったといわれています(4-17)。
パーキンソン病やアルツハイマー病の場合には
脳のどこの部分にTau、アミロイドβが蓄積しているか
というのは病状の進行度合いによって
どのようになるかというのはある程度は理解されています。
(参考文献(18)、Fig.2(A)参照）
認知症はまだ統一的な見解はないと推測しています。

参考文献(3)のFig.1のように
認知症の亜型(subtype)はかなり多くなっています。
認知症の物理的な原因となっているタンパク質も
4種類ありますし、それぞれに対して関連の遺伝子があり
それぞれに対してタイプもあり、
認知症で現れる様々な病状に対して
それらが一対一ではなく相互に関係しながらつながっています(3)。
従って、認知症を治療するのは容易ではありません。
少なくとも画一的に治療できるものではない
という認識でいます。

このような脳にアミロイドβなどの老廃物となる
タンパク質が溜まっていき神経細胞が損傷されていく中で
それらの日常的な修復作用として「睡眠」が挙げれられています。
年を重ねると睡眠の質が落ちると言われます。
夜中に何度も目が覚めたり、
長い時間眠くれなくなったりします。
一つは睡眠の深さと関係があります。
その深さを示す指標として
「Glymphatic flow」というのがあります。
ノンレム睡眠には3段階あって、
最も深いNREM3という階層では、
このGlymphatic flowが多い状態で脳の修復作用が
効く段階だといわれています。
それが眠り始めて3時間以内に訪れて
やや深い睡眠もその後周期的に訪れます。
このような深い睡眠が高齢の方では生まれない事から
眠りによる日々の修復機能が落ちると考えられています。
(参考文献(18) Fig.3より）
このGlymphatic flowは脳脊髄液(CSF)を通した
一つの輸送システムで組織間にある
余剰な液体やタンパク質を引き込み排出する
役割を持つと考えられています(18)。
この流れは脳の動脈、静脈を囲むように周りに存在し
動脈から静脈へ向かって
組織間への流れを形成しています。
(参考文献(18) Fig,1(A)より)
認知症など脳の疾患を抱えている場合には、
動脈から静脈へのGlymphatic flowシステムの
形成が弱くなり、それによっても
タンパク質の蓄積、除去というバランスが崩れ
恒常性が失われ、病変の原因となる
タンパク質が少しずつ蓄積していく状態になる
と考えられます。
また周辺の神経細胞にも悪影響を及ぼす
と考えられています。
(参考文献(18) Fig,1(B)より)
従って、このGlymphatic flowによって
具体的にどのような物質が運ばれ、
どのような作用機序でタンパク質が脳脊髄液に
取り込まれるのか？除去されるのか？
というのは一つ大切な視点になると考えられます。
もちろん「静脈→肝臓へ排出という流れがあるから」
というのはベースにあると思います。
加えて、
深い睡眠の時には
Glymphatic flowの絶対量が増えるのか？
あるいはその中の成分が変わるのか？
脳脊髄液の組織内への浸潤も変わるのか？
そういった物理的な変化を理解することは肝要です。
従って、治療を考えるときには
このGlymphatic flowを介した脳の修復機能が
老廃物となるたんぱく質や細胞の恒常性に
どのように貢献しているかという病理を知ることによって
人が「自然に持つ」回復機能に沿った形の治療を
生み出せる可能性があると考えます。
その中でどのようなターゲット群があるかが明らかになれば、
それに対してのこの細胞特異性輸送系統の一つの目的である
精密医療(precision medicine）に繋がる
と考えています。
また直感的には、たんぱく質の循環の恒常性が
失われて組織間に溜まっていくと
それで空間的な液体の流れを遮断する事に
つながるかもしれないと推測しています。
それが脳脊髄液量を減らして、
タンパク質をうまく除去できず、
液量が減る、たんぱく質が溜まる。
タンパク質が溜まればさらに液量が減るという
悪循環がどんどん進んでいき、病状が悪化するということが
考えられるかもしれません。
そのように考えるとタンパク質を仮に
薬剤によって除去できたときには、
脳脊髄液の組織間への流れが復活して、
その後のタンパク質の生成、除去のバランスにおいて
好循環になるように回復に持っていく事が
大切になるかもしれません。
そのためには
「眠りとGlymphatic flowの関係」について理解して、
食事、運動、太陽光を浴びるなど生活習慣を見直して、
場合によっては
睡眠薬も使いながら、高齢の方であっても、
どうやって眠りの中でGlymphatic flowを促すことができるか？
そういった研究が大事になると思います。
「良い眠りを実現できる人は長生き、心も健康
認知機能も長く無傷でいられる。」(19-22)
というのがあります。
少なくともGlymphatic flowはSlow waveと関係があると
いわれているので、
本当に患者さんが深い睡眠をとれているかどうか？
を介入を行ったときには定期的に計測する必要がある
と思います。

この脳脊髄液は心臓の脈動によって
動脈から圧力がかかり脳の深部に浸潤するような
駆動力が生まれるとされています(23)。
Glymaphatic systemは分極される中で
輸送されるといわれています。
それはAQP4という水チャンネルタンパク質が
動脈、静脈の周りにある脳脊髄液の
周りに張り付くように存在するからです。
(参考文献(18) Fig.1(A)参照）
これが流体のベクトルを生んでいます。
しかし、脳の恒常性が失われてくると
この水チャンネルタンパク質の機能も衰えて
流れ自体も不活性化することが考えられます。
(参考文献(18) Fig.1(B)参照：橙の四角の量減っている。
それが分極の強さを示している？）

なぜ寝ているときにしか
Glymaphatic systemが活性化しないかというのは
シナプスの時空間の一致を喪失させる必要があるからです。
Glymaphatic systemが活性化のためには、
近くの神経細胞の相互作用が大きい必要がある(?)ので
シナプスの時空間の解像度を下げる必要がある(?)
ということかもしれません(18)。
そう考えると神経細胞間にあるたんぱく質など
余計な物質があるとその相互作用に悪影響がありそうだ
というのは考えられることです。

また知っている例では
軽い認知症の方がインフルエンザに罹ったことで
一気に認知機能が低下したという事実がありました。
そのようなウィルスによる感染症が一気に病状を悪化させる
ということが稀ではなく一般にみられることであれば、
「一気に変わる」ということですから
その中で認知症の病理と感受性の高い要因を
洗い出せる可能性があります。

脳の疾患と向き合うためには
基本的には神経細胞間にあるたんぱく質の恒常性を保ち
それらが蓄積されない状態にするということが
ベースとしてありそうですが、
一度蓄積してしまって、それで脳の組織が出来上がった場合
それを取り除くことでの副作用がないとはいえません。
また取り除いても機能が戻るかどうかの保障もまた
ないと考えられます。
ただしタンパク質がある事で
脳脊髄液の循環、神経細胞間の連絡、
神経細胞の劣化、炎症など
様々な病理を引き起こすと考えられるので
どのように「副作用を止血」しながら、
タンパク質の量を薬剤の力を借りながら
減らしていく事が大切だと思います。
ただし、機能回復のためには
睡眠、運動、食事などの生活習慣の改善や
認知機能のリハビリテーションなど
補助的療法も同時に進めていく必要があるのではないか
と考えます。

上流部分で重要なのは
アミロイドβ前駆体タンパク質(APP)の変異によると
されています。
これは遺伝的な要因も含まれるようです。
APPが変異するとアミロイドβが過剰に生成されます。
それが脳脊髄液に入ると
タンパク質を除去するglymphatic活性が落ちる
といわれています。
遺伝子変異がどういう要因で起こるのか
あるいは変異の発現を抑制することはできるか？
その変異の程度は調べられるのか？
その様なアプローチも治療の上で大切になると考えられます。

例えば、この細胞特異的輸送系統で
認知症だけではなく、
アルツハイマー病やパーキンソン病を治療する際には
脳の動脈を通して、脳脊髄液に浸入させ
そこからアミロイドβやTauタンパク質だけに
発現している結合部位を探し、
それに特異性を持ったナノ粒子を運ぶことができるか？
を考えることが一つの側面としてあります。
そのナノ粒子にはこれらのタンパク質の分解酵素や
周辺の神経細胞の栄養状態を高める
あるいは回復機能を備える物質が入っていて
脳の状態を「ベースとして」良くできるか？
ということです。
脳はより神秘を秘めた不明な事が多い器官なので
「ベースとして」という言葉を選択しました。

また認知症は神経変性の病気だけが原因ではない
と考えられています。
脳には血管が張り巡らされており、
その血流によって脳の機能も影響を受けると
考えられます。
従って、血液のポンプ役である心臓の機能が衰えると
認知症が悪化する場合もあると言われています(26,27)。
従って、日常的に軽い運動を取り入れて
心肺機能を高めたり、血液の循環を良くすることは
軽症化に貢献すると考えられます。

実際にglymphaticシステムを可視化する
「glymphogram」というのが提案されています。
これで脳の様々な部分での過不足を評価できると
そこから様々な治療戦略が生まれると思います(18)。

アルツハイマー病のおおよそ1/3は
意識次第で修正可能なリスク要因によると言わています。
それは、
〇糖尿病/〇中年時の高血圧/〇中年時の肥満
〇運動不足/〇うつ症状/〇喫煙
〇勉強、学習不足(low education)
とあります(28,29)。
アルツハイマー病と認知症の
改善しうるリスク要因は重なる事が多いですが
他の調査では、
「中年時の」高血圧、高いコレステロール、肥満が
挙げられています(28)。
以前、日本の調査で血糖値と神経変性の病気の
リスクについて放送されていました。
その中では1日中、常に高血糖の状態では
脳の疾患のリスクを高めるとありました。
従って、糖尿病はもちろんそうですが、
血糖値を適正にコントロールするだけではなく、
常にお腹を満たすような感じではなく、
糖類摂取を控えながら、
間欠的に空腹を経験することも大切かもしれません。
また有酸素運動も筋肉に糖を送り込むことから
血糖値を下げる効果があるので、
特に運動不足になりがちな
中年時に定期的に運動することは、
神経変性の病気の将来的なリスクを下げる効果
というのは期待できる可能性があります。
特に「中年時」の状態が大切と考えられています(30)。
従って、働き盛りと言われる時期ですが、
労働環境を整えて、日常的に運動を取り入れられる
あるいはストレスケアできる社会というのは
求められるかもしれません。
あるいは海外の企業などではありますが、
仕事中に自由に運動できる環境も
定期的なエクササイズを促す要因になると思います。
その他の改善可能な生活習慣としては
業務の複雑性を上げる(つまり単純作業ではない）
趣味などへのエンゲージメント
社会活動、良質な食事、
過剰なアルコール摂取を避ける事
などが挙げられています(28)。
社会活動などとも関係がありますが、
孤独感というのも認知症のリスクとの相関性が
認められるものもあります(31)。
(ただし、必ずしもそうではありません(28)。）
ただ、おそらくこれらの要因は
互いに切り離して評価できるものではありません。
相関関係があります。
例えば、
孤立した生活を送れば、
アルコール摂取が多くなる傾向にあり、
それによって食事の量も増え、
社会活動も減り、運動の機会も減る、、
といった悪循環も考えられます。
そうするとリスクをあげる要因の複数を満たすことになり
それが長期間続くことによって
認知症などの神経変性の病気のリスクを
上げる可能性があります。
しかし、まだ生活習慣と神経変性の病気の関係性は
分かっていない部分が多いと言われています(28)。
恐らくその原因の一つは今述べた様に
それぞれの要因が切り離せるものではないから
というのも理由としてあると考えています。

以上です。

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