肝臓組織の発達の機序

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

iPS細胞で細胞を初期化するときには、
「細胞の質」が重要である、と
公開されている文書を通じて伺ったことがあります。
その「細胞の質」が具体的にどのような質なのか？
というのは現場でiPS細胞技術に携わったことがないので
未理解ですが、細胞が老化していたり、
あるいは線維化した細胞を再生させるのは
「質」として難しい可能性を考えています。
もし、そうであるとするならば
従来から鋭意検討されている
iPS細胞技術で作られた組織のシートを患部に
外科的なプロセスで貼り付けるということが
有効かもしれないと考えています。
あるいは、
周辺の細胞を発達を促すような刺激をすること
ということも考えられるかもしれません。
他には、
細胞の再生を促す幹細胞を含む細胞を
患部に選択的に送り込むことが考えられます。

そうした時に一つ考える観点としては、
炎症が起こったり、線維化したりして、
細胞の質が落ちて再生が難しい組織を
取り除く必要があると思っています。
その際にうまく
マクロファージ、好中球、樹状細胞などの
食細胞が働いてくれる必要があります。
そうしたことを考慮すると
今述べたような食作用と
組織の再生の機序を理解することが
とても重要になります。

本日は肝臓の再生の機序についての報告があります(1)ので
読者の方と情報を共有したいと思っています。

世界的に農業、漁業、畜産技術が発達することで
飽食の時代になり、肥満の問題が顕著になってきています。
その中で肥満と関連がある
非アルコール性脂肪肝疾患が増えており、
程度の問題はあると思いますが、
25%の人がその疾患を抱えていると言われています(2-4)。
程度がひどくなると幹細胞、組織の線維化が進み
やがて肝硬変、肝臓がんなどの疾患につながります。
しかしながら、
その治療のための肝臓の移植は、
肝臓疾患の方が増えている現状で
需要に対して供給が追い付いていない状態です。
従って、病理を理解して、
薬剤を含む違うアプローチでの治療の需要が
高まってきています(1)。

幹細胞が炎症など損傷を受けると
それに対して免疫細胞が活性化され、
それらの細胞を修復しようとします。
しかし、
機能が損なわれてしまうと、それを埋め合わせるために
細胞間の細胞外マトリックスが働き(1)
そこに存在するタンパク質などが蓄積します。
それが線維化の一つの機序であると理解しています。
実際に細胞外マトリックス(タンパク質)が
過剰に蓄積すると通常の肝臓組織が乱され
機能を失うと言われています(5)。
この肝臓組織の線維化は、
肝硬変、肝細胞がんを惹起すると言われています(6)。
この肝臓の癌は世界で3番目に多い
癌に関連する死亡数となっています(7)。
亡くなられる方が多い癌の一つです。
ただ、国によってばらつきはあると推測しています。

肝臓は再生する臓器ですが、
成人する段階も含めて、
臓器の発達の経路は下記のようにいくつかあります。
①Notch /②Hippo–YAP–TAZ /③Hedgehog /④WNT-β-catenin
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①Notch経路
Notch経路は信号を送る細胞と細胞を受け取る細胞が
手をつなぐようにリガント、受容体を通して結合します。
それが参考文献(1)Fig.1(a)のように
並置するように結合する機序を取ります。
(juxtacrine interaction）
それによってβカテニンを通して
(細胞内の?)タンパク質を分解するプロテアソームに作用し、
かつ細胞の遺伝子にも作用します。
(参考文献(1)Fig.1(a)参照）
それによって、幹細胞の恒常性を保ったり、
境界や膜の形成、細胞の発展を決定したりします(8)。
この信号は、脊柱動物において
肝臓内の胆管の精巧な制御に貢献しています(1)。
肝臓内には胆のう、膵臓などとつながれている
胆管という組織があります。
それが肝臓内に「樹木の枝のように」分布しています。
その内部の胆管の組織形成に関与していると考えています。

このNotch経路はいくつかの型がありますが、
その中でも肝臓の組織形成の中で
NOTCH2タイプの受容体が最も豊富に含まれている
と考えられています(9)。
またNOTCH1タイプの受容体と関連のある
RBPJ遺伝子でコード化されたタンパク質が欠乏すると
胆管などの内部の管の形成や
その3次元構造が乱される可能性が示唆されています(10,11)。

しかし、このNotch経路の活性は「肝細胞」では
健康な肝臓においては欠如しているといわれており、
肝細胞にNotch経路が発現することは
不適応な結果につながるとされています(36)。
この不適応な肝細胞に見られるNotch経路は、
肝臓の糖の形成に関わっているとされており、
「マウスのケースにおいて」
過食による肥満状態で見られています(37)。
この中で非アルコール性脂肪性肝炎との関連も
指摘されています(1)。
また線維化と関連のある肝臓星細胞のNotch経路と
線維化の発展の因果関係も示唆されており(38)、
再生の際の線維組織の局所的な分布を生み出す際に
活性化されていることが指摘されています。

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②Hippo–YAP–TAZ経路
Hippo経路は細胞密度や組織のサイズを制御して
細胞が癌化しないように適正にバランスを取っています(12)。
その信号経路において具体的な物質として、
セリン/スレオニン特異的タンパク質リン酸化酵素
(Serine/threonine-specific protein kinase)
が細胞の増殖、細胞死、様々な機械的なストレス反応
を含む細胞のプロセスに関与している事がわかっています(13)。
従って、最終的な臓器のサイズを制御する中において
このリン酸化酵素が一つの制御機能として関与している
ということです。
また形を変えたり、成長したりすることは
エネルギーを要することですから、
連鎖的なリン酸化が必要であり、
エネルギーの動きをこの経路を包含するように
巨視的につかむことも同時に大切になってくると考えます。
また、
Yap経路にかかわるYap1というたんぱく質は
細胞の増殖や細胞死を防ぐ役割があるとされています。
これが欠乏すると胆管や肝細胞の発達を阻害する
と言われています(14)。

YAP–TAZ経路は肝臓組織の部分的な修復の後
信号の活性化の度合いにおいて影響を受けると言われています(1)。
このYAP経路は肝臓疾患における「non-parenchymal細胞」の
重要な制御因子であることがわかっています(32)。
-
「non-parenchymal細胞」とは
上皮細胞/類洞内皮細胞/星細胞/クーパー細胞
肝臓内リンパ球のことです。
肝臓内の40%の体積を占めると言われています。
-
従って、肝臓の外側の組織やや免疫機能に
影響を与えると考えられます。

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③Hedgehog経路
Hedgehogは組織の成長形態を制御するモフォゲンの一つである
といわれています。
-
表面モフォロジーという表面の空間的な構造(トポロジー、形態)
を表す言葉がありますが、組織の形態を制御する
物質名として「モフォ」という言葉が選ばれたと考えられます。
-
このモフォゲンは周辺の組織に拡散し、
分化前の胚細胞に働きかけます。
その中でモフォゲンの濃度勾配が起き
この勾配が細胞種が決まっていない幹細胞が
違う(特定の？)細胞種に分化する過程を推し進めます。
最終的にそれが組織になり、体の臓器になります(15)。
そのモフォゲンの濃度勾配の中で限られた空間の中で
特定の細胞種に分化します。
モフォゲンは濃度勾配を付ける中で、
組織の成長のベクトルを誘導するような役割があります(15)。

このモフォゲンの一つであるHedgehog(HH)には
それ自身を抑制するプロセスも同時に存在して、
亢進と抑制の合成的なプロセスの中で
細胞密度や他分子の利用性などの様々な要因が
柔軟に制御されると考えられています(16)。
しかしながら
このHedgehogの肝臓の発達における役割はよく
分かっていないと言われています(1)。
しかし、
前述したように分化前の前駆細胞に働きかけ
その拡散、分化を制御している可能性が示唆されています(1)。

Hedgehog経路は肝臓組織の部分的な修復の後
信号の活性化の度合いにおいて影響を受けると言われています(1)。
様々な細胞において創傷治癒の時にHedgehog経路は活性化されます(31)。

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④WNT-β-catenin経路
この経路は肝細胞や肝臓の上皮細胞の前駆細胞である
Hepatoblastの増殖、成熟、生存において重要な役割を
はたしていると考えられております(1)。
7回膜貫通タンパク質(Frizzled)受容体にWNTが結合し、
そこからβ-カテニン経路が活性化され
細胞核に入り遺伝子に作用します。
(参考文献(1)Fig.1(d)参照）

β-カテニンは部分的な肝臓組織修復の後、数分以内に
細胞核の中で急速に数を増やすと言われています(25)。

肝細胞内のWNT-β-catenin経路は脂質形成(33)、
ミトコンドリア機能(34)、糖新生(35)を制御している
と言われています。

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またこれらの経路は相互作用もあります。
β-カテニンは肝細胞のNotchリガント発現を誘発し
Notch受容体を活性化させます。
それによって肝臓内に「樹木の枝のように」
分布している胆管の成熟に貢献しています(17)。

これらの組織の発達に関わる経路は
互いに作用しながら空間的に、時間的に精巧に制御され
正常な肝臓の発達に貢献しています(1)。
また、
組織が部分的に損傷を受け、その再生の時には
肝細胞は上述した発達経路の影響を受けて
新しい肝細胞を生成したり、
前駆細胞を形成したり、
胆管の細胞を形成したり
細胞の再プログラム化が行われます。
(参考文献(1)Fig.3参照）

肝臓は再生できる臓器で外科的な手術によって
臓器の一部を切断したり、部分的な損傷を負った後でも
完全に回復できる能力があるといます。
これを「Hepatectomy」と呼びます。
細胞レベルで回復すること(18)を指すと理解しています。
これらの回復は位置依存性なく
どこでも修復可能であるという見方もあります(19,20)。
一方で、
以下に示す特定の生理機序が関わっているという
可能性も示唆されています。
〇AXIN2+ pericentral(21)
〇SOX9+ periportal(22)
〇TERT activity(23)
〇LGR5+ cells(24)

冒頭で述べた様に肥満による脂肪肝のリスクが
世界的に上がってきています。
その中で非アルコール性脂肪性肝炎の病因として、
肥満に関連する様々な要素が挙げられています。
肥満によりインスリン抵抗性を示すことは
細胞の「エネルギー収支を制御する工場」である
ミトコンドリアの機能不全を導いたり、
「細胞内のタンパク質を制御する司令塔の一つ」である
小胞体にストレスを与えたりします。
それによって細胞の損傷、細胞死の原因となります(26,27)。

ダメージを受けたり、壊死した肝細胞は
それに付随した免疫機能を誘発して
免疫機能は創傷治癒、細胞の入れ替えを
図ろうとします(28,29)。
この時、一時的に
細胞外マトリックスにある物質が堆積します。
それ通常の肝臓の「構造の骨組み」となるような
役割をして、細胞を呼び込み、土台となります(30)。
従って、細胞外マトリックスは「過剰に」
堆積すると線維化を導きますが、
それが「適度」にあることは組織の再生には
欠かせない要素であると考えることができます。

損傷を受けた肝臓、
あるいは脂肪肝などによって機能不全が見られる状態では
上述した発達に関連する経路において
異常がみられるケースが指摘されています(1)。
このような発達経路が絶妙なバランスで制御され
臓器の恒常性、健康が保たれているので、
臓器を線維化から再生治療によって回復させるとき
そのバランスをどうやって制御しながら
正常に回復するように持っていけるか？
すでにダメージを受けている肝臓は
複数の発達経路のバランスが崩れている可能性があるので
それをどうやって正常状態に持っていくか？
それは組織が物理的に回復する中で
自然とそれに近づいていくのか？
そのような細胞内外の経路についても考える必要がある
と考えました。

以上です。

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