増殖のための加水分解酵素を標的とした薬剤スクリーニング

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ウィルスは細胞内でしか増殖することができません。
新型コロナウィルスも例外ではなく、
細胞内に浸入した後、細胞内の様々な物質を利用しながら
RNAを増殖させて、その後、膜を形成して
細胞外に放出されます。
その増殖の時にMproと呼ばれるたんぱく質の加水分解酵素
を利用すると言われています。
従って、このMproと新型コロナウィルスの作用を
弱めるため、薬剤の開発における標的となります(1,2)。
具体的にはMproの様々な構造部位(Glnなど)における
ペプチド結合を切ることによって拮抗作用をもたらす
といわれています(3)。
この新型コロナウィルスとのMproとの作用の中で
ウィルス性のポリプロテインを加水分解しますが、
そのためのペプチド結合には特異性があることが
認められています(4,5)。
従って、その特異性が認められるペプチド結合を
切ることが抗ウィルス性のための
有効な薬剤につながる可能性が示唆されます。

それぞれのMproの構造部位における
薬剤として作用するためのアミノ酸が
どれくらいの反応性を持つか？
というのをマッピングしたのが
参考文献(3) Fig.1です。
これらの分析からMproのタンパク質分解酵素としての
機能を抑制するための基質としては、
Ac-Abu-dTyr-Leu-Gln-VSが好ましいことがわかりました。

これをもとに有効な酵素抑制剤を作ることができます。
この抑制剤がMproに結合した様子は
参考文献(3) Fig.3に示されています。
またこの薬剤の抑制効果は
参考文献(3) Table 2に示されています。

このような影響力の大きい構造部位を
スクリーニングするプロセスは
効果のある薬剤作製に貢献するものである
と理解しています。

以上です。

(参考文献）
(1)
Hilgenfeld, R. 
From SARS to MERS: crystallographic studies on coronaviral proteases enable antiviral drug design. 
FEBS J. 281, 4085–4096 (2014).
(2)
Pillaiyar, T., Manickam, M., Namasivayam, V., Hayashi, Y. & Jung, S. H. 
An overview of severe acute respiratory syndrome-coronavirus (SARS-CoV) 3CL protease inhibitors: peptidomimetics and small molecule chemotherapy.  
J. Med. Chem. 59, 6595–6628 (2016).
(3)
Wioletta Rut, Katarzyna Groborz, Linlin Zhang, Xinyuanyuan Sun, Mikolaj Zmudzinski, Bartlomiej Pawlik, Xinyu Wang, Dirk Jochmans, Johan Neyts, Wojciech Młynarski, Rolf Hilgenfeld & Marcin Drag 
SARS-CoV-2 Mpro inhibitors and activity-based probes for patient-sample imaging
Nature Chemical Biology (2020)
(4)
Wu, A. D. et al. 
Prediction and biochemical analysis of putative cleavage sites of the 3C-like protease of Middle East respiratory syndrome coronavirus. 
Virus Res. 208, 56–65 (2015).
(5)
Chuck, C. P., Chow, H. F., Wan, D. C. C. & Wong, K. B. 
Profiling of substrate specificities of 3C-like proteases from group 1, 2a, 2b, and 3 coronaviruses. 
PloS ONE 6, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0027228 (2011).