集束超音波による血液脳関門拡張効果の可能性

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

新生児、乳児、幼児、小児など
子供がかかる癌は、神経性のものが多いと理解しています。
(一位は白血病、血液の癌です。）
そうした時に一番危惧しているのは、
神経は脳に作用するので神経性の癌の治療の際には
非常に大きな痛みを伴うケースが多いのではないか？
と思うことです。
この細胞特異的輸送系統の中において
脳、神経、あるいは神経に作用する疾患も
治療戦略として視野にいれていますが、
神経に関わる病気を治療する際には、
それを改変した時の患者さんの痛みによる苦しみ、
脳に障害を負ってしまう危険性、
を考えると、他の部位を治療するよりも
より注意、繊細さが必要ではないか？
と考えている部分があります。

また、難しいのが
脳に薬剤を運ぶ場合においては、
血液脳関門(blood-brain barrier, BBB）を超える必要があるため
その関門を突破できる物質(薬剤など)に限定されることです(9)。
これは専門家の方の間では常識として知られている事です。

その中で超音波を絞って、
任意の脳の場所に照射すること
(集束超音波：Focused ultrasound)が
神経系疾患治療として期待されています(1)。
超音波は安全性が高いことも魅力です(1)。
集束超音波が子宮、乳房、前立腺、肝臓などの
治療として使われてきた実績はありますが(2,3)、
脳は頭蓋骨に覆われているために
その骨によって超音波が散乱したり、弱められたりして
特定の領域の焦点を合わせて超音波を照射するのが
難しいという課題がありました(1)。
しかしながら、近年この課題に対して改善があります(1)。
この超音波は脳を開いて
神経を傷つけないように外科的に治療する必要はなく
非侵襲で治療ができるため安全性が高いといわれており、
精神疾患、慢性的な痛み、てんかんなどの
臨床的な適応が進んできています(4,5)。
またさらに、
この集束超音波治療は、
前述した血液脳関門を広げる効果もあり(1)、
この集束超音波を使いながら治療することで
下述するように適応性も広がる可能性があります。
もちろん、血液脳関門があるということは、
それだけ「脳に入る物質には繊細さが必要ですよ」
という体の自然なシステムなので、
それに逆らって物質を入れることに対しては
特別な配慮が必要な事はいうまでもありません。
しかし、そのような繊細さ、配慮の元
この細胞特異的輸送系統などを使って
効果的に薬剤、遺伝子ベクター、栄養などを運ぶことができたら
今までにない奏功が得られる可能性もあります。

上述したように血液脳関門は重要な役割があります。
血液脳関門は
・(細胞の?)結合部が非常に密着している事(tight junction)
・被膜の輸送体(membrane transporters)
・受容体
・チャネル(channels:イオンなど電気信号の輸送体？）
これらが脳の柔組織に循環物質が流れるのを系統的に制御しています(6)。
この血液脳関門は
・間質液(細胞外を流れる液体)の組成
・抹消、中枢の細胞の信号
・免疫機能
これらを制御することで中枢神経系の恒常性において
重要な役割を果たしています(7,8)。
この血液脳関門が機能不全になると
・多発性硬化症
・アルツハイマー病
・筋萎縮性側索硬化症（ALS：Amyotrophic lateral sclerosis）
などの病因の一つとなります(6)。

集束超音波治療における
血液脳関門の拡張(Blood–brain barrier opening:BBBO)は
前述したようにこれらのバランスが崩れる事、
あるいは予期しない物質が脳に運ばれる危険性から
注意、繊細さが必要であると指摘しましたが、
マウスなどを使った数百という前臨床段階において
安全性と効果が確かめられています(10,11)。

また集束超音波治療における脳の疾患の
人での治験は世界で行われています。
ヨーロッパ、アメリカ、カナダ、中国、韓国、台湾
あとは日本です。
日本では東北から東京にかけて
・Essential tremor（自動的に体が揺れる神経の疾患)
神奈川県藤沢市では
・パーキンソン病
です。この治験実績はアメリカが進んでいます。
(参考文献(1) Fig.5参照）

血液脳関門の拡張(BBBO)は薬剤輸送において
どれくらいの可能性を広げるか？
集束超音波治療において拡張した場合
デキストラン分子において
2000kDa(炭素原子質量の200万倍)まで
脳に安全に運ぶことができたと言われています(16)。
通常は、150kDaの分子で浸透率が1%と言われていますから
拡張効果は顕著であると評価できます。
(拡張のイメージ：参考文献(1) Fig.3(b)参照）
従って、薬剤投与との併用によって
大きな効果が期待できます(17-21)。
また(良性の)ウィルス(22)や細胞(23-25)などの
輸送も少なくとも一定の効果が期待できます。
これくらい大きなものを運べるということは
「求める生理機能を持った物質」を封入した
ナノ粒子を脳の病変部位に特異的に運ぶシステムである
細胞特異的輸送系統とも相性が良いと考えられます。

小児も罹る癌として膠芽細胞腫があります。
これは難治性の癌の一つといわれています(26)。
その理由の一つとして抗癌作用のある薬を
血液脳関門を超えて有効に輸送出来ないことがあります(26)。
そこでSonoCloudデバイスというシステムを使って
(参考文献(1) Fig.2参照）
集束超音波を使いながら抗腫瘍活性のある
カルボプラチンを投与したところ
19人の患者のうち5人は
安全で(safe)、耐性があり(tolerable)、適している(feasible)
ことがわかりました(27-29)。
その中で進行が抑えられたケースもあります(28)。
また、
癌には癌組織の退行を促す免疫機能を回避するシステムが
癌細胞の急速な進化の中で獲得されると理解していますが、
その回避システムは膠芽細胞腫でも例外ではありません(30)。
しかし、
この集束超音波を使った血液脳関門の拡張(BBBO)では
腫瘍組織、癌細胞の検出の向上
(投与された薬が有効に輸送されるということ？）、
あるいは抗免疫反応の誘発が確認されています(31)。
従って、
癌免疫療法と集束超音波による血液脳関門の拡張(BBBO)
の併用は相乗効果をもたらす可能性が指摘されています(1)。

脳の治療に関して推測している懸念がもう一つあります。
それは、いわゆる中毒性、依存性の問題です。
例えば、痛みをとる鎮痛作用のあるモルヒネは
中毒性があるといわれています。
脳の神経に作用させる物質(薬)は、
程度の差はあると思いますが、
一定のこのような依存性があるように思えます。
例えば、脳に作用する薬があるとします。
それを長期的、かつ慢性的に摂取すると、
症状が大分改善して、その薬をやめた時に
なんらかの神経症状が現れる可能性があることです。
従って、この集束超音波も「一時的」ならばいいのですが、
慢性的にするとなると問題が出てくる可能性は否定できない
と思っています。
前述したように慢性的な痛み(chronic pain)の治療においても
臨床的に使われているということですから、
このような依存性の副作用について気になる部分があります。
しかしながら、
継続的に収束超音波治療をしたとしても
「炎症性の反応に関して」の副作用は
軽く、一時的(２週間以内）である
という報告もあります(12-15)。
また、
長期にわたる血液脳関門の機能不全などの
合併症も今のところ報告されていません(1)。

しかしながら、
神経は痛みと非常に密接に関わると理解しているので
癌を含め、脳、神経、神経に作用する疾患を抱えている
特に子供の患者さんに対しては、
予後における依存性などの苦しみがないように
どのように治療していけばいいか？
というのは脳の情報を取るたびに考えていることです。
神経というのは傷つけたら大変な事になる
という繊細さがあるので、
それに作用するなんらかの生理物質の選択、
あるいはそれによる治療法において、
上述したように様々な成功がある中においても
非常に難しさがあると認識しています。

以上です。

(参考文献）
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