ACE2受容体の分布、密度の不変性について

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

ACE2受容体は鼻咽頭、肺、腸、腎臓、睾丸など
の組織にある細胞などの表面に存在し(10)、
(※確定的ではない）
新型コロナウィルスが細胞の中に入って、
増殖して、放出され
再度細胞の中に入って、増殖、、、、
といった中で免疫を始めする生理機能の
バランスを崩して疾患をもたらす際において
細胞の中に入るための「扉となる」受容体です。
そのACE2受容体の数が多ければ
当然、新型コロナウィルスがその細胞を通じて
数を増やす確率を上げてしまうことになります。
従って、ACE2の密度、分布を調べることは、
新型コロナウィルスにおける脅威を下げたり、
それによって引き起こされる病理を理解する上で
大切になります。

Ivan T. Lee氏らは上述したACE2受容体が
体のどの組織にどれくらいの密度であるか？
というのを
発色する免疫組織化学(chromogenic immunohistochemistry)
に対して抗体を作用させることによって 
ACE2タンパク質を「茶色」に発色させることで図示しています。
それによると
「気管支、精嚢、胃、空腸(小腸の一部)、腎臓」
が高密度で存在することが分かります。
逆に
「心臓、皮膚、肺、肝臓」
は少なくなっています。
(参考文献(1) Fig.1 茶色の部分を参照)

また、新型コロナウィルスは
年齢、性別、喫煙状態によってリスクの程度が異なる
と言われています。
その中で知られていることは
高齢、男性、喫煙でリスクがあがる事です(11,12)。
しかし、ACE2受容体の数は
これらの要因によって顕著な変化はないとされています。
(参考文献(1) Fig.5 参照)

さらに、鼻、口腔～気管支まで
呼吸器にある「髪の毛のような」鞭毛に
ACE2受容体は多く存在、局在している事を示しました。
従って、これらは準細胞レベル(subcellular level)でも
存在することが確認されました。
-----
参考文献(1) Fig.7参照
呼吸器にある鞭毛、ACE2受容体の模式図
--
参考文献(1) Fig.3参照
緑と黄に光っているのがACE2受容体関連
鞭毛、表面に多くあることがわかる。
鼻(Nasal turbinate、Ethmoid sinus、Uncinate process）、
気管(Trachea)、気管支(Bronchus）
-----

さらに、ACE2受容体は機能として
-----
レニン-アンジオテンシン系
renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)
-----
と呼ばれる血圧を適正に制御するのにかかわっています。
主に血圧低下や腎臓の循環血液量の低下に伴って
活性化されるといわれています(2)。
従って、高血圧の患者さんに対しては
このACE受容体の活性を抑える薬が処方されることがあります(1)。
-----
Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) 
Angiotensin II receptor blockers (ARBs) 
-----
これから逃れるように生体内でACE2受容体の活性が高まり
新型コロナウィルスの感染に対するリスクが
上がる可能性があるのではないかと懸念されていました。
従って、高血圧との合併症の指摘があります(3-6)。
この仮説は
人やマウスなどの研究においてACEI/ARBsの投与の後
心臓、腎臓、尿においてACE2のRNAが亢進されていることが
示された研究から生まれたものです(7-9)。
しかしながら、
ウィルスの入り口である
鼻、口腔、喉、気管、気管支などの呼吸器で
ACEI/ARBsの薬剤の影響でACE2受容体が変化するかどうかに
ついては今までわかっていませんでした(1)。
Ivan T. Lee氏らは鼻、口腔～気管支まで
呼吸器にある「髪の毛のような」鞭毛に対して
ACEI/ARBsの投与によって数は増えないことを示しました(1)。
それは高血圧、年齢、性別、非喫煙者と
グループ分けした状態でも顕著な変化は見られません。
(参考文献(1) Fig.6 参照)

しかし、注意が必要なのは
ACE2受容体の密度、数が年齢、性別、既往歴、
喫煙状態によって変わらないことが
新型コロナウィルスのリスクが変わらないことを
示すわけではないということです。
新型コロナウィルスのリスクは
エントリー受容体だけではなく
細胞内の応答、免疫応答、血管の状態など
様々な要素で決まり、ACE2受容体の数は
その１要素にすぎないからです。
ただ、ACE2受容体の不変性の高さの可能性を示唆したこの研究は、
今後のワクチン開発における一つの情報として
貢献するものであると考えています。

以上です。

(参考文献）
(1)
Ivan T. Lee, Tsuguhisa Nakayama, Chien-Ting Wu, Yury Goltsev, Sizun Jiang, Phillip A. Gall, Chun-Kang Liao, Liang-Chun Shih, Christian M. Schürch, David R. McIlwain, Pauline Chu, Nicole A. Borchard, David Zarabanda, Sachi S. Dholakia, Angela Yang, Dayoung Kim, Han Chen, Tomoharu Kanie, Chia-Der Lin, Ming-Hsui Tsai, Katie M. Phillips, Raymond Kim, Jonathan B. Overdevest, Matthew A. Tyler, Carol H. Yan, Chih-Feng Lin, Yi-Tsen Lin, Da-Tian Bau, Gregory J. Tsay, Zara M. Patel, Yung-An Tsou, Alexandar Tzankov, Matthias S. Matter, Chih-Jaan Tai, Te-Huei Yeh, Peter H. Hwang, Garry P. Nolan, Jayakar V. Nayak & Peter K. Jackson 
ACE2 localizes to the respiratory cilia and is not increased by ACE inhibitors or ARBs
Nature Communications volume 11, Article number: 5453 (2020) 
(2)
Yee AH, Burns JD, Wijdicks EF . 
Cerebral salt wasting: pathophysiology, diagnosis, and treatment. 
Neurosurg Clin N Am. 21 (2): 339–52 (April 2010)
(3)
Fang, L., Karakiulakis, G. & Roth, M. 
Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? 
Lancet Respir.Med. 8, e21 (2020).
(4)
Esler, M. & Esler, D. 
Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic? 
J. Hypertens. 38, 1 (2020).
(5)
Diaz, J. H. 
Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19. 
J. Travel Med. 27, taaa041 (2020).
(6)
Sommerstein, R. & Gräni, C. 
Preventing a COVID-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal COVID-19. 
BMJ 368, m810 (2020).
(7)
Ferrario, C. M. et al. 
Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2.
Circulation 111, 2605–2610 (2005).
(8)
Soler, M. J. et al. Localization of ACE2 in the renal vasculature: amplification by angiotensin II type 1 receptor blockade using telmisartan. 
Am. J. Physiol.Renal. Physiol. 296, F398–F405 (2009).
(9)
Furuhashi, M. et al. 
Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker.
Am. J. Hypertens. 28, 15–21 (2015).
(10)
Harmer, D., Gilbert, M., Borman, R. & Clark, K. L. 
Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. 
FEBS Lett. 532, 107–110 (2002).
(11)
Patanavanich, R. & Glantz, S. A. 
Smoking is associated with COVID-19 progression: a meta-analysis. 
Nicotine Tob. Res. 22, 1653–1656 (2020).
(12)
Davies, N. G. et al. 
Age-dependent effects in the transmission and control of COVID-19 epidemics. 
Nat. Med. 26, 1205–1211 (2020).