癌組織に対する物理的特質

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

癌の治療戦略を考えるときには、
癌細胞の特徴に焦点を当てて考えられる事が多いです。
例えば、
・細胞表面にある受容体による増殖や分布
・癌細胞内の遺伝子の改変
・代謝バランスの崩壊、
・周辺の免疫細胞との関わり合い
などです。
しかし、癌組織の土壌となっている微小環境や
組織の周りの物理的な改変も癌組織に影響を与えている
可能性が示唆されています。
Hadi T. Nia氏らは
・機械的なストレス
・間質液によるストレス
・硬さなど機械的性質の改変
・周辺の微小構造の物理的改変
これら４つの項目について癌組織への影響を考えています。
(参考文献(1)Review Summary 図:Physical traits of cancer参照）

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・機械的なストレス
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影響：細胞の増殖、細胞の収縮、成長のパターン
--
特に細胞が機械的なストレスを受けた時に
細胞の特質がどう変わるか？というのは
一つの考える視点、調べる観点としてあると思います。
--
実際に癌細胞がどれくらいのストレスを受けているか
という報告があります。
膠芽細胞腫では100Pa未満
膵管腺種では10000Pa程度
であるといわれています(2).
実際に癌細胞が成長するときには組織が膨張するので
その時に周辺組織と相互作用しながら
一定の機械的なストレスがかかるといわれています(2,3)。
その他
--
通常組織が癌組織の成長によって
ストレスを受けて動かされる(4,5)。
--
電解浸透水の吸着によって
細胞外マトリックスにある多糖が膨張する(6,7)。
--
繊維芽細胞、免疫細胞、癌細胞が
細胞外マトリックスを収縮する(1)。
--
以上のようなストレスは
血管やリンパ管の損傷などにつながります(8-10)。
このような管が圧縮されると
癌組織の環境に適した低酸素状態になり(10,11)、
化学療法、放射線療法、免疫療法の効率が落ちる(12,13)
といわれています。
さらに、
機械的なストレスは
癌細胞の浸潤(14)、腸の上皮組織の癌の進行(15)
これらを促進すると言われています。
--
癌細胞の成長や周辺細胞、組織の改変によって
間質にある細胞外マトリックスも同様に機械的なストレスを
受けることになりますが、その細胞外マトリックスの
ダイナミクスによってインテグリンなどの
フェブロネクチンからなる細胞表面にある
受容体の活性が変わることも報告されています(16)。
--
臓器の大きさ、形などの決める組織の成長因子である
YAP/TAZ経路はこのような機械的ストレスに反応し(17,18)
活性化されることが報告されています。
活性化されると癌細胞の悪性度が上がることが指摘されています。
--
従って、機械的なストレスを下げることが抗癌効果に
繋がることが考えられます。
実際に膵管線種では高血圧の治療に使用される
ロサンタンという薬剤が組織、血管のストレス
を開放する役割があるとされ、
それと化学療法を併用することで薬効ががあり
生存率が向上したという報告もあります(19)。
この治療戦略は現在フェーズⅡの治験段階にあります(20)。
(NCT01821729)
さらに、免疫療法でも機械的ストレスの緩和は
有効な戦略であることが示されています(21,22)。

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・間質液によるストレス
--
影響：機能を持たないリンパ液、漏れがある血管、圧縮された流れ
--
間質液は動脈から組織の間質を流れて静脈
そして肝臓(?)に排出される経路取ると言われています(1)。
この時の液圧(IFP)はほぼゼロで恒常性が保たれている
といわれていますが癌組織がある場合には
この間質液圧が上昇すると言われています(23,24)。
--
間質液圧上昇はせん断応力に繋がると言われています(1)。
このせん断応力は
・線維芽細胞活性化(25)
・内皮発芽の改変(25)
　⇒癌組織成長因子である血管生成、リンパ管生成を導く(25,26)
・細胞外マトリックスの誘発
・細胞の運動性の活性化(27)
・癌細胞の遊動、浸潤の活性化(28,29)
これらを導くといわれています。
--
間質液圧による力は免疫細胞の制御にも関わる
と言われています(25)。

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・硬さなど機械的性質の改変
--
影響：細胞外マトリックス蓄積、交差
--
癌組織は通常細胞よりも一般的に硬いと言われています。
その硬化作用は
・乳癌(30,31)・膵臓癌(32,33)・大腸癌(34)・脳腫瘍(35)
様々な癌種において癌組織を成長させる要因となります。
--
どれくらい組織が硬いかというのは
癌治療後の予後に関連があると言われています(36,37)。
従って診断のマーカーとして使われることがあります(38)。
--
組織が硬化度と化学療法の効果は負の相関がある
といわれています(39)。
従って、組織の硬化を緩和させることによって
化学療法の薬効が上がる可能性が考えられます。
--
硬化作用は癌組織の形態に関わる機序である
Hippo経路、YAP、TAZ経路に影響を与えます(40,41)。

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・周辺の微小構造の物理的改変
--
影響：細胞の収縮、細胞外マトリックス蓄積、交差
--
癌細胞が異常増殖すると細胞数が増えるわけですから
その中でタンパク質の生成が増えると考えられます(?)。
その中で(?)タンパク質分解酵素である
プロテアーゼ活性化が変わり
間質にある細胞外マトリックスが変化し
細胞と細胞外マトリックス、
細胞と細胞の結合状態、信号伝達、形態
が変わる可能性が示唆されています(1)。
--
３次元の細胞の分布に関わる
細胞外マトリックスの(?)生理機序である
Rho/ROCK-mediated matrix alignment は
癌細胞が浸潤するときの初期過程において
鍵となるプロセスであるといわれています(42)。
--
細胞外マトリックス物質の一つである
コラーゲンの３次元構造は
細胞表面受容体であるインテグリンβ1の発現を改変して(43)
細胞の運動性、分布に影響を与えると言われています(1)。
--
周辺の微小構造で癌細胞が動くときには
その微小構造の通路、穴のサイズが
細胞内にある細胞核よりも小さいことがあります。
その様な小さい穴を細胞が変形しながら通過するときに
強いストレスを受けて細胞膜が破壊されることがあります。
そうした時に細胞核にある遺伝子が破壊されて(44-46)
染色体異常、遺伝子的不安定性の原因となることがあります(45)。
--
細胞外マトリックスの微小構造、穴(通路)は
免疫機能に関わるサイトカインの輸送にも影響を与えます(1)。
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(影響に関して:参考文献(1)Fig.2参照）

上述した４要素
・機械的なストレス
・間質液によるストレス
・硬さなど機械的性質の改変
・周辺の微小構造の物理的改変
に関して、
細胞外、細胞表面受容体、細胞質、細胞核表面受容体、細胞核
それぞれの領域、境界でどのような生理物質(タンパク質など）
と影響があり、それぞれの関連についての
ネットワーク図が描かれています。
(参考文献(1)Fig.3参照）

/考察/
---
癌細胞の表面形態(トポロジー)から
外的な圧力(ストレス)への耐性について検討できないか？
例えば、癌細胞膜が通常細胞に比べて波打っていれば
圧力による体積変化に対する耐性は
感覚的には強くなると考えられるがどうでしょうか？
---
固形癌の退行においては
少しずつでも準平衡状態の中で体積を減らしていく
必要がありますから、組織を除去するメカニズムが
非常に重要になります。
間質液で動脈から静脈の流れを通じて除去されるメカニズム
あるいはタンパク質(リン酸脂質などを含む細胞なども？)
分解する食作用、オートファジーなどを活性化させることが
重要ではないかと考えられます。
従って、
人は糞便、尿、汗などの
マクロスコピックな排出のメカニズムを持っていますが、
その排出のメカニズムを分子レベルで考えていく
必要があると考えられます。
その中で代謝のメカニズムが一つ重要になると思います。
---
ここで想定されている固形癌の治療は
白血病などの流動性の癌に比べて、
薬物や免疫細胞による治療は難しいと考えています。
-
※血液性の癌でもせん断応力はあると言われています(1)。
但し、その程度が異なると考えました。
-
その理由の一つとして
同じ場所に繰り返し特異的にアクセスできるか？
という問題があります。
もう一つはここで示されているように
周りの環境との物理、化学的な相互作用があるからです。
ストレス、間質液、周辺微小環境は組織ごとに異なるし、
組織が成長、退行する中でも変化します。
そうした中で安定的に意図する物質を特異的に運べるか？
さらには周辺の相互作用の中で寛解へ導けるか？
という問題があります。
実際には固形癌は術前術後の補助療法
(neo-adjuvant therapy / adjuvant therapy)
によって、大きい部分は外科的に除去して、
周辺に播種しているかもしれない
小さな癌組織は化学療法で退行させるというのが
一つの有効な固形癌に対する治療法であると理解しています。
しかし、
転移が進んで大きな組織となっている
固形癌が体内に「多く」存在すると
外科的手術だけでは対応できないと思います。
そうした時には薬剤や免疫細胞などで
特異的にアクセスして効果的に退行させるということが
代替のアプローチになります。
そうした場合において、
参考文献(1)で示された周辺の物理的な要素と
癌組織の関係についての深い理解が必要になる
と考えています。

以上です。

(参考文献）
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