各器官、組織、細胞別の感染関連遺伝子のメタ分析

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

当たり前の話ですが、
新型コロナウィルスに感染して症状が出るという事は
身体の中にウィルスが侵入して、
細胞や組織に働きかけることが経路としては最初です。
しかし、それから味覚障害、嗅覚障害、
発熱、せき、関節痛、倦怠感、肺炎などの症状が
ウィルスによって直接もたらされたのか？
ウィルスによって生じた免疫機能の異常によって
もたらされたのか？その両方なのか？
そのような詳しい経路については
筆者が知る限りでは明らかになっていません。
--
同じ呼吸器系疾患であるインフルエンザの治療では
特効薬として抗ウィルス薬が選択されます。
それはウィルス量を迅速に減らすためです。
ウィルス量の最大値が小さく、
かつ短期間に激減すれば体への影響は小さい
と考えることができます。
--
それは、新型コロナウィルスでも同様です。
基本的にはウィルスの最大量を減らして
身体の中のウィルス量の時間積分を如何に小さくできるか？
言い換えれば、短期間でウィルスを激減できるか？
それが治療のベースとなります。
従って、抗ウィルス性の高い薬剤が
現在も鋭意、製薬メーカーを中心に開発されています。
上述したようなウィルス自身、免疫機能
どちらの原因であっても、
根本はウィルス量に依るからです。
しかし、新型コロナウィルスの治療は
おそらく今後も困難性が一定はあるだろう
と考えられます。
なぜなら、
発症して自覚するまでにタイムラグがあるからです。
感染からの時間のずれがある事で治療が遅れることです。
それによってウィルス量が
無症状の状態で増えてしまう可能性があります。
従って、新型コロナウィルスの対策は
ワクチンなど予防的な介入が非常に重要になります。
---
このようにウィルス量の変化を考えるときには
ベースとして身体のどの組織から感染が広がっていくのか？
あるいはどの組織で主要にウィルス量が増えるのか？
それを考えることが非常に重要になります。
基礎的な考え方としては
新型コロナウィルスの場合は突起(スパイク)である
Sタンパク質がACE2受容体に結合して
いくつかのタンパク質の作用を介して
細胞内に浸入して細胞感染します。
細胞感染すれば、
中で細胞内のタンパク質(Non structural proteins)や
ウィルス株が持つたんぱく質を使いながら
RNAを増殖させて、
ウィルス量は指数関数的に増えていきます。
従って、その細胞内への侵入に関わる
遺伝子(タンパク質)がどの細胞にどれくらい多く
発現されているかというのを人で調べる事は
ウィルスがどういった経路で広がっていくのか？
これについて考察する一つの重要な判断材料になります。
ーーーーーーーー
Christoph Muus, Malte D. Luecken, Gökcen Eraslan, Lisa Sikkema, Avinash Waghray, Graham Heimberg, Yoshihiko Kobayashi, Eeshit Dhaval Vaishnav, Ayshwarya Subramanian, Christopher Smillie, Karthik A. Jagadeesh, Elizabeth Thu Duong, Evgenij Fiskin, Elena Torlai Triglia, Meshal Ansari, Peiwen Cai, Brian Lin, Justin Buchanan, Sijia Chen, Jian Shu, Adam L. Haber, Hattie Chung, Daniel T. Montoro. 
(敬称略)らからなる
アメリカ、ドイツ、スウェーデン、フランス、イギリス、
中国-香港、南アフリカ、オランダの
国際的な医療研究グループは
各組織の細胞レベルでの新型コロナウィルスの
細胞内浸入に関わる遺伝子について
メタ分析によって調べられています(1)。
本日はその内容の一部について
筆者の追記も含めて読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー

//症状を示す臓器(2-4)//ーーーーーーーー
・肺・気道・胃腸
・腎臓・肝臓・心臓など
ーーーーーーーー

//ウィルスRNAの検出部位(5)//ーーーーーー
・鼻腔、喉の分泌物
・唾液
・便など
--
肺以外には、鼻腔、腸の多くの細胞種に
ウィルス浸入に関わる遺伝子が多く発現されていることから
これらの検出を裏付ける結果となっています(1)。
ーーーーーー

//細胞内浸入に関わる遺伝子//ーーーーーー
・ACE2
・TMPRSS2, CTSL(Sタンパク質のへき開)(6)
--
主にこれらの遺伝子がどの細胞にどれくらいの活性度
量が発現されているかを調べています(1)。
ーーーーーー

//リスク因子//ーーーーーー
・年齢(高齢)(7,8)
・男性(3)
・喫煙(9)
・心臓血管疾患の既往歴、併存(3)
--
これらの要因についても遺伝子の発現について
分析が行われています(1)。
ーーーーーー

//分析条件(1)//ーーーーーー
・116細胞種
・遺伝子分析(scRNA-seq, snRNA-seq)
・31(肺、気道)、85(多様な部位)の報告のメタ分析
・1320896細胞数
・228人
ーーーーーー

//結果(1)//ーーーーーー
--
<器官別分析>
(ACE2,TMPRSS2遺伝子発現)
回腸, 肝臓, 肺, 鼻腔粘膜、膀胱
精巣、前立腺、腎臓
これらに発現がみられます。
個人差は大きいですが発現量が多い器官は
回腸、肝臓、肺、鼻腔、膀胱、精巣です。
特に回腸はかなり多い量の遺伝子が検出されている方がいます。
一方、
乳房、脳、癌、血液、骨、骨髄、リンパ節
扁桃腺、卵巣、腹膜、皮膚、脾臓、脂肪
これらの発現量はほとんど見られません。
(※細胞レベルでみれば結果は異なります。)
⇒
精巣や前立腺が多く、乳房、卵巣が少ない事と
新型コロナウィルスのリスクの性差は関係があるか？
という視点があります。
⇒
ただし、これらの遺伝子調査は人のデータですが
人数が100人以下、10人を下回る器官もありますので
追加調査は必要となります。
(参考文献(1) Fig.1aより)
--
<組織別分析>
(ACE2,TMPRSS2遺伝子発現)
上皮細胞が顕著に多い。
免疫細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞、週比細胞は
上述した遺伝子発現が見られる器官においても多くはありません。
(参考文献(1) Fig.1bより)
--
<上皮組織内分析>
上皮組織の解剖図(参考文献(1) Fig.3b参照)
(ACE2,TMPRSS2遺伝子発現)
・肺
AT1, AT2, Basal(基底細胞)
Multiciliated(繊毛細胞)、
Secretory(分泌腺細胞)
・鼻腔
基底細胞、繊毛細胞、分泌腺細胞
・腸
腸細胞(enterocyte)、分泌腺細胞、TA細胞
・膵臓
管状細胞(Ductal)
・脳
乏突起膠細胞
・腎臓
CD-PC細胞、PCT細胞
以上の細胞に遺伝子発現が見られます。
(参考文献(1) Fig.1cより)
--
(気道-肺の細胞種)
・気道
ほとんどの人で8割以上が上皮細胞
・肺全体
多様な細胞種が形成され、個人差が非常に大きい
・肺の柔組織
半分以上は骨髄細胞
・肺の血管内皮
内皮細胞と骨髄細胞が8割、9割程度
(参考文献(1) Fig.3aより)
--
(年齢)
上皮組織のACE2, TMPRSS2遺伝子
基底細胞、繊毛細胞、AT1、AT2細胞が
高齢になると多くなります。
⇒
従って、高齢になると上皮組織での
細胞感染が起こりやすい可能性を示唆しています。
それが高齢がリスク因子になっている事の
一つの要因の可能性があります。
-
(男性：女性に対して)
基底細胞、分泌腺細胞、繊毛細胞、AT1、AT2細胞において
上述した遺伝子のいずれか、あるいは両方の
発現が多くなっています。
⇒
男性がリスクが多い事と関係しているか？
(参考文献(1) Fig.3dより)
--

//脳との関連//ーーーーーー
脳に関しては
新型コロナウィルスの細胞感染に関わる遺伝子は
肺、気道、鼻腔、腸、腎臓などに比べて少ないですが、
今回の結果から
神経組織の間質にあるグリア細胞の一つである
乏突起膠細胞にこれらの遺伝子の発現が見られました。
この細胞はミエリン鞘の形成や血液脳関門の形成に
関わることが知られています。
--
実際に新型コロナウィルスとの関連が疑われる
神経症の報告があります(10-12)。
例えば、ギランバレー症候群もあります(13)。
これらはミエリンに対する自己抗原の生成による
自己免疫疾患として発症している可能性が示唆されています(1)。
この乏突起膠細胞の遺伝子発現が
脳内の感染に寄与することがあるのか？
また感染したならばこれらの神経症と関連があるのか？
このような観点があります。
脳へのウィルス向性(走化性)と免疫機能異常(身体、脳)、
それによる後遺症などを含めた神経症については
科学的エビデンスに基づく人での追加調査が必要です。
ーーーーーー

//筆者の視点、考察//ーーーーーー
今回の結果から
ウィルス向性、経路としては
口、鼻、目(?)からウィルスが侵入して
鼻腔、喉、気道、肺で感染が起こることは
今までの指摘通り考えられます。
もう一つの経路として腸、膀胱があります。
実際に便や下水からウィルスが検出されることがあり
人の腸での感染が疑われます。
その経路として飛沫によるものなのか？
飲料水や食べ物に付着したウィルスも関係するのか？
そのような観点を持っています。
また、腸で感染が起こった場合は
症状としてはどのようなものがあるのか？
腸はリンパ節が多く免疫細胞が豊富な場所なので
そこがウィルス感染した時の
免疫応答についても関心があります。
ーーーーーー

以上です。

(参考文献)
(1)
Christoph Muus, Malte D. Luecken, Gökcen Eraslan, Lisa Sikkema, Avinash Waghray, Graham Heimberg, Yoshihiko Kobayashi, Eeshit Dhaval Vaishnav, Ayshwarya Subramanian, Christopher Smillie, Karthik A. Jagadeesh, Elizabeth Thu Duong, Evgenij Fiskin, Elena Torlai Triglia, Meshal Ansari, Peiwen Cai, Brian Lin, Justin Buchanan, Sijia Chen, Jian Shu, Adam L. Haber, Hattie Chung, Daniel T. Montoro, Taylor Adams, Hananeh Aliee, Samuel J. Allon, Zaneta Andrusivova, Ilias Angelidis, Orr Ashenberg, Kevin Bassler, Christophe Bécavin, Inbal Benhar, Joseph Bergenstråhle, Ludvig Bergenstråhle, Liam Bolt, Emelie Braun, Linh T. Bui, Steven Callori, Mark Chaffin, Evgeny Chichelnitskiy, Joshua Chiou, Thomas M. Conlon, Michael S. Cuoco, Anna S. E. Cuomo, Marie Deprez, Grant Duclos, Denise Fine, David S. Fischer, Shila Ghazanfar, Astrid Gillich, Bruno Giotti, Joshua Gould, Minzhe Guo, Austin J. Gutierrez, Arun C. Habermann, Tyler Harvey, Peng He, Xiaomeng Hou, Lijuan Hu, Yan Hu, Alok Jaiswal, Lu Ji, Peiyong Jiang, Theodoros S. Kapellos, Christin S. Kuo, Ludvig Larsson, Michael A. Leney-Greene, Kyungtae Lim, Monika Litviňuková, Leif S. Ludwig, Soeren Lukassen, Wendy Luo, Henrike Maatz, Elo Madissoon, Lira Mamanova, Kasidet Manakongtreecheep, Sylvie Leroy, Christoph H. Mayr, Ian M. Mbano, Alexi M. McAdams, Ahmad N. Nabhan, Sarah K. Nyquist, Lolita Penland, Olivier B. Poirion, Sergio Poli, CanCan Qi, Rachel Queen, Daniel Reichart, Ivan Rosas, Jonas C. Schupp, Conor V. Shea, Xingyi Shi, Rahul Sinha, Rene V. Sit, Kamil Slowikowski, Michal Slyper, Neal P. Smith, Alex Sountoulidis, Maximilian Strunz, Travis B. Sullivan, Dawei Sun, Carlos Talavera-López, Peng Tan, Jessica Tantivit, Kyle J. Travaglini, Nathan R. Tucker, Katherine A. Vernon, Marc H. Wadsworth, Julia Waldman, Xiuting Wang, Ke Xu, Wenjun Yan, William Zhao, Carly G. K. Ziegler, The NHLBI LungMap Consortium & The Human Cell Atlas Lung Biological Network
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Department of Molecular and Cellular Biology, Harvard University, Cambridge, MA, USA.  
Harvard–MIT Health Sciences and Technology, Institute for Medical Engineering and Science, Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA.  
These authors contributed equally: Christoph Muus, Malte D. Luecken, Gökcen Eraslan, Lisa Sikkema, Avinash Waghray, Graham Heimberg, Yoshihiko Kobayashi, Eeshit Dhaval Vaishnav, Ayshwarya Subramanian, Christopher Smillie, Karthik A. Jagadeesh, Elizabeth Thu Duong, Evgenij Fiskin, Elena Torlai Triglia, Meshal Ansari, Peiwen Cai, Brian Lin, Justin Buchanan, Sijia Chen, Jian Shu, Adam L. Haber, Hattie Chung, Daniel T. Montoro. 
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