後遺症治療の為の免疫-神経系相互作用の理解(3)

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

休日、自分の活動の自由が許されている時に
家事、外出をしようか、あるいはゆったりしようか
という選択肢はその時の状況によります。
シンクに食事後の食器が多くあれば、
その選択肢に影響を与えます。
家事(洗い物)をすることの優先度が上がります。
しかし、それは健康であるからできることです。
もし、日中に眠気、だるさ、吐き気、頭痛などがあれば
身体が思うように動きませんから
日々の生活で必要な雑事もこなせなくなります。
そうした場合、生活の支援が必要になりますが、
それが得られない人もいます。
仮に家族の方がいて補助してくれたとしても
一定の罪悪感が残りますから、
そこに心の問題が付加されることになります。
イギリス、アメリカ、スウェーデンの調査では
この倦怠感は長い場合には100日以上続くと言われています。
(参考文献(2) Fig.2より)
中には症状が完全に抜けない人もいるかもしれません。
しかし、そういった方に対する治療は
少なくとも十分ではないと認識しています。
そのような症状の機序ははっきりわかっていませんが、
前頭葉や脳幹の代謝、血流の改変(減少)と
免疫的な改変が慢性疲労症候群(ME)で指摘されています(3-6)。
ウィルス感染、免疫機能、脳神経
これらの3つの相互作用について考えていくことは
倦怠感を始めとする後遺症の治療につながる可能性があります。
ーーーーーーーー
Carole H. Sudre, Benjamin Murray(敬称略)ら
医療研究グループは軟質である脳を覆う髄膜から
脳にどのように影響を与えうるか？
不明な点が多いながらも一定の示唆を与えられています(1)。
本日は筆者の視点で追記しながら
その内容の一部について読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー

ウィルス感染した時には
血液やリンパ液を通じてウィルスが脳の血管に侵入して
血液脳関門を超えて脳の柔組織に入る事
あるいは血液中の免疫異常が血液脳関門を超えて
脳に影響を与える事などが考えられます。
そうした中で脳内の星状膠細胞やマイクログリアの
機能に影響を与え、血液脳関門が損傷を受け
脳への浸透率が上がることが考えられます(7,8)。

以下ではそのルート以外の髄膜から脳の柔組織に
どのように免疫的に影響を与えうるか？
これについて記述します。

//髄膜から脳、中枢神経への影響//ーーーーー
--
免疫細胞よりも小さく組織浸透性が高いと考えられる
サイトカインは髄膜の区画内に存在しています(9-11)。
それらが中枢神経系に到達する事が懸念されます。
--
(想定される侵入経路)
〇Glymphatic system
脳のごみ処理機構とよばれ
脳脊髄液や間質液を通じて柔組織から
代謝機能で不要になった物質を静脈へ排出します。
この機序が髄膜から脳の柔組織に侵入する
事と関連している可能性が指摘されています(12)。
-
クモ膜下腔⇒Virchow–Robin腔(血管周囲腔)⇒脳の柔組織
これらのルートで
サイトカインは神経細胞、グリア細胞、基質などの
受容体と相互作用することが考えられます(12)。
--
(問い、不明点)
髄膜の免疫機能と神経系制御機構の関連
(その連絡物質の存在？)
従って、考えられる侵入経路があったとしても
神経系の異常が髄膜からの異常な免疫信号侵入の
引き金になるかどうかはわかっていません。
ーーーーー

以上です。

(参考文献)
(1)
Andrea Francesca Salvador, Kalil Alves de Lima & Jonathan Kipnis 
Neuromodulation by the immune system: a focus on cytokines
Nature Reviews Immunology (2021)
(2)
Carole H. Sudre, Benjamin Murray, Thomas Varsavsky, Mark S. Graham, Rose S. Penfold, Ruth C. Bowyer, Joan Capdevila Pujol, Kerstin Klaser, Michela Antonelli, Liane S. Canas, Erika Molteni, Marc Modat, M. Jorge Cardoso, Anna May, Sajaysurya Ganesh, Richard Davies, Long H. Nguyen, David A. Drew, Christina M. Astley, Amit D. Joshi, Jordi Merino, Neli Tsereteli, Tove Fall, Maria F. Gomez, Emma L. Duncan, Cristina Menni, Frances M. K. Williams, Paul W. Franks, Andrew T. Chan, Jonathan Wolf, Sebastien Ourselin, Tim Spector & Claire J. Steves 
Attributes and predictors of long COVID
Nature Medicine (2021)
(3)
Maksoud R, du Preez S, Eaton-Fitch N, Thapaliya K, Barnden L, Cabanas H, Staines D, Marshall-Gradisnik S (2020). 
"A systematic review of neurological impairments in myalgic encephalomyelitis/ chronic fatigue syndrome using neuroimaging techniques". 
PLOS ONE. 15 (4): e0232475.
(4)
Lapp, Charles W. (16 February 2016). 
"Chronic Fatigue Syndrome: Advancing Research and Clinical Education" (PDF). 
CDC Public Health Grand Rounds. 
(5)
 "Possible Causes | Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) | CDC". 
www.cdc.gov. 15 May 2019. Retrieved 20 May 2020.
(6)
Nijs J, Nees A, Paul L, De Kooning M, Ickmans K, Meeus M, Van Oosterwijck J (2014). 
"Altered immune response to exercise in patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a systematic literature review". 
Exercise Immunology Review. 20: 94–116. 
(7)
de Vries, H. E. et al. 
Effect of endotoxin on permeability of bovine cerebral endothelial cell layers in vitro.  
J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 1418–1423 (1996).
(8)
Tunkel, A. R., Rosser, S. W., Hansen, E. J. &  Scheld, W. M. 
Blood- brain barrier alterations in bacterial meningitis: development of an in vitro model and observations on the effects of lipopolysaccharide.  
In Vitro Cell Dev. Biol. 27A, 113–120 (1991).
(9)
Korin, B. et al. 
High- dimensional, single- cell characterization of the brain’s immune compartment. 
Nat. Neurosci. 20, 1300–1309 (2017).
(10)
Mrdjen, D. et al. 
High- dimensional single- cell mapping of central nervous system immune cells reveals distinct myeloid subsets in health, aging, and disease. 
Immunity 48, 380–395.e386 (2018).
(11)
Van Hove, H. et al. 
A single- cell atlas of mouse  brain macrophages reveals unique transcriptional identities shaped by ontogeny and tissue environment. 
Nat. Neurosci. 22, 1021–1035 (2019).
(12)
Da Mesquita, S., Fu, Z. & Kipnis, J. 
The meningeal lymphatic system: a new player in neurophysiology. 
Neuron 100, 375–388 (2018).