いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
アメリカの国立衛生研究所(NIH)は
新型コロナウィルスの後遺症(Long-COVID)の調査
に対して10億ドルを拠出することを発表しています(2)。
その中で後遺症を示している人とそうではない人の
メタコホート研究や
後遺症を示している人の血液、尿、便、脳脊髄液を集めて、
そこからバイオマーカーの特定など
未来の研究につなげようとしています。
実際にはアメリカのシアトルの研究で
177人の新型コロナウィルス患者の1/3は
9か月後において倦怠感などの症状があるとされています(3)。
今世界では1億1千5百万人以上の
新型コロナウィルス感染罹患歴のある方がいますから
仮にこの数字を当てはめるとなると
4000万人程度の方が何らかの後遺症を有している
ことになります。
従って、後遺症の問題は社会、医療として
避けられない事です。
それは日本でも同様です。
筆者は特にメタコホート研究と
人の体液や便などから特徴的なバイオマーカーが
見つかる事に対して期待しています。
日本でも厚生労働省によって後遺症の調査は行われており、
新型コロナウィルスの治療が行われている
聖マリアンナ医科大学では後遺症外来が始まっています。
すでに多くの患者さんがいますから
基礎研究と臨床の連携を高めて
過去の医療実績を生かしながら
迅速に効果的な治療を探っていく必要があります。
長く続く後遺症のうち
肺など身体に特に違和感がない中でも
倦怠感、微熱、吐き気などの症状が伴うことに対して
脳神経系の異常が続いている可能性を疑っています。
①脳の組織に直接、未知の新型コロナウィルスが入る可能性、
②肺などの炎症によって生じた過剰に高まった
免疫機能が血液などを通じて脳に浸入した可能性、
③肺など身体の組織にある神経内分泌細胞から
神経系に異常が生じた可能性
などが考えられます。
ーーーーーーーー
Andrea Francesca Salvador, Kalil Alves de Lima, Jonathan Kipnis
(敬称略)らアメリカ合衆国の医療研究グループは
免疫系による神経系の改変について
詳しく包括されています(1)。
新型コロナウィルス後遺症の事を考慮しながら
本日は、その内容の一部について
読者の方と情報共有していきたいと思います。
ーーーーーーーー
この記事では、上述した3つの可能性にうち
①である脳に直接ウィルスが入る事によって生じた
炎症性サイトカインの脳への影響について
焦点をあてて内容を紹介していきます。
//ウィルスの認識//ーーーーーー
・Lipopolysaccharide (LPS) リポ多糖体
・Viral mimetic poly(I:C)
これらの病原体関連分子パターンを認識して
・IL-1・IL-6・TNF
これらの炎症性サイトカインが
・血液・神経組織
これらの領域で多く発現されます(4)。
ーーーーーー
//代謝機能の改変//ーーーーーー
ウィルスが侵入したら、それを撃退するために
代謝機能を改変させて(最大化させて)
免疫応答を誘発します。
これらは組織の修復、回復に欠かせない反応です(5)。
しかし、上述したように
炎症性サイトカインが過剰に惹起さると
糖に対して感受性の高い神経細胞の活動を抑制
することがあります(6)。
これらの神経細胞の活動の変化は
神経細胞の代謝機能や神経伝達物質の放出にも
影響を与えます。
それらは細胞の被膜やイオンチャンネルの浸透率
異なる脳の領域にも影響を与えます(7)。
神経伝達物質はノルアドレナリンやセロトニン
などが挙げられ、鬱症状などの
心の状態にも影響を与えることが考えられます。
ーーーーーー
//炎症性サイトカイン//ーーーーーー
------
(IL-1)
自然免疫系炎症性サイトカインの中枢となる仲介物質
であるとされています(8)。
基本的にウィルスの病原体分子パターン認識は
自然免疫系で行われることが一般的ですが
その際に細胞外放出物として発現される
サイトカインのうち主要な物質であると理解しています。
例えば、上述した病原体分子パターンである
リポ多糖体(LPS)に高い感受性を示します(15)。
-
・発熱(9)
・視床下部-下垂体-副腎軸(HPA axis)の急性期の活性化(9)
・認知機能障害(10,11)
・睡眠状態(12)
・食欲低下(1)
・社会活動の低下(1)
これらの改変に関与します。
・マイクログリア(脳の免疫細胞)の活性化
・白血球の引き寄せ(免疫細胞の作用活性化)
・神経生成の障害
これらの改変は上述した異常な症状と関連があります(13,14)。
------
(TNF)
IL-1の代わりのサイトカインとして作用します。
例えば、
新型コロナウィルスの後遺症を示す患者において
IL-1の異常が血液で認められて
それを抑える薬剤を投与したとしても
その代わりのサイトカインとしてTNFが働く可能性がある
ということです。
上述した同じような症状(睡眠異常)を示します(16,17)。
------
(IL-6)
・発熱症状
・HPA axisの活性化
・副腎皮質刺激ホルモン上昇
・コルチコステロン上昇
これらに関わることが示唆されています(18)。
------
(インターフェロン)
タイプⅠ、タイプⅡ、タイプⅢ
これらすべてがウィルス感染によって高まることが
知られています。
新型コロナウィルスでは重症になる方は
インターフェロンの反応が遅いと言われます。
一方、後遺症を示しやすい女性は反応が良いため
インターフェロンの異常が後遺症に関わっている
可能性は排除はできません。
--
このインターフェロンの上昇は
ウィルス量を減らすためには欠かせませんが、
その発言が長く続くと
鬱症状など心の状態を不健全にする可能性があります(19)。
特にタイプⅠインターフェロンと
鬱症状においては関連性が高いという
報告が複数あります(20-23)。
--
このインターフェロンに対しての治療を
行ったときに起こる可能性がある生理
⇒
・他の炎症サイトカインを誘発する
・セロトニンの代謝を変える(20,24)
①キノリン酸レベルを向上(25)
②ACTH、コルチゾール向上(26)
これら①、②は別の機序で鬱症状につながる
③脳幹神経節の代謝機能を改変(27)
④前帯状皮質の代謝機能を改変(28)
これら③、④は神経プロセスのエラーにつながります。
例えば、快感などの報奨プロセスに異常が生じる
可能性があります(29)。
従って、インターフェロンの量の調整を
行ったとしても心の状態の改善が実現されるかどうかは
別の補償的な機序が働く可能性があり、断定はできません。
ーーーーーー
//参考(多発性硬化症)//ーーーーーー
・免疫系の崩壊
・ミエリン鞘の生成細胞(グリア細胞)の機能不全
これらが原因と考えられる(確定的ではない)
多発性硬化症の治療薬について
--
interferon beta-1
interferon beta-1b
glatiramer acetate,
mitoxantrone,
natalizumab,
fingolimod,
teriflunomide,
dimethyl fumarate,
alemtuzumab,
ocrelizumab,
siponimod,
cladribine,
ozanimod
--
Alemtuzumab, natalizumab, fingolimod
これらは短期間の再発の減少において
他の薬よりも効果的かもしれません(31)。
しかし、どの治療においても
副作用、副反応は伴います(30,32)。
ーーーーーー
//筆者の意見、考察//ーーーーーー
新型コロナウィルスの後遺症で示す症状は
複数のプロセスで起こっている可能性があり、
薬でピンポイントに抑えても
補償的なプロセスが働く可能性があります。
ただ、患者さんごとに血液検査から得た検査結果において
顕著な異常を示すバイオマーカーがあれば
そこを薬剤によって正常に戻すことは
一定の効果があると考えられます。
ただ、それを実現したとしても
神経症状がすぐに改善されるかどうかは不明です。
カウンセリング、鍼灸、運動によるリハビリ、
認知療法などと薬物療法を組み合わせる中で
長期的なケアが必要であると考えられます。
そうであっても、
血液、尿、便、脳脊髄液などの
成分の状態を正常に戻す事
かつ
MRIなどで脳の硬化などを定期的に検査して
正常状態に戻し、それを確認する事
は治療の基礎として求められると考えます。
ーーーーーー
以上です。
(参考文献)
(1)
Andrea Francesca Salvador, Kalil Alves de Lima & Jonathan Kipnis
Neuromodulation by the immune system: a focus on cytokines
Nature Reviews Immunology (2021)
(2)
Nidhi Subbaraman
US health agency will invest $1 billion to investigate ‘long COVID’
Nature News 04 MARCH 2021
https://doi.org/10.1038/d41586-021-00586-y
(3)
Jennifer K. Logue, Nicholas M. Franko, Denise J. McCulloch, Dylan McDonald, BA1; Ariana Magedson,Caitlin R. Wolf, Helen Y. Chu,
Sequelae in Adults at 6 Months After COVID-19 Infection
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