後遺症治療の為の免疫-神経系相互作用の理解

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

新型コロナウィルスは「新型」ですから
人体にとっては未知のウィルスです。
コロナ系のウィルスはコモンコールドな
風邪ウィルス、
過去に流行したMARS、SARSなどがあります。
世界でこれだけの人が感染し
その一部の人は症状が出ています。
その数は決して少なくありません。
従って、免疫寛容性、抵抗性が多くの人で
築かれていないウィルスであると考えることができます。
その症状は主に肺に出ることが多いです。
結果は肺の組織の炎症ですが
それが新型コロナウィルスによって
直接的に引き起こされたのか？
免疫機能などを通じて間接的に引き起こされたのか？
その両方が関係しているのか？
それには個人差があるのか？
このような事はまだはっきりわかっていないと
筆者の知る限りでは考えています。
しかし、これら経路は色々考えられますが、
結果として炎症性サイトカインや免疫細胞が
惹起されることは知られています。
そのような炎症性免疫機能は
例えば、組織の炎症などによって
少なくとも一部は組織の修復などに関与する
身体の正常な反応と言えますが、
それが慢性化、あるいは過剰になり
身体の様々な部位に血液やリンパ液を通じて
流出すると身体に悪影響があると考えられます。
--
このような事を考える背景にあるのは
もちろん新型コロナウィルスの有効な治療のため
というのはありますが、
それよりも「後遺症」について考えたいからです。
新型コロナウィルス感染は
・ワクチン・衛生(消毒)・うがい、手洗い
・3密回避・コミュニティーを限定する
など
これらの予防的対策によって
ほぼ確実に感染のリスクは下がると考えられます。
しかし、ゼロにすることはできません。
社会経済活動も長い間止める事はできません。
経済を長期間抑制すれば他のリスクが出てきます。
従って、可能な限り予防的対策を取ったうえで
感染した時にはインフルエンザのように
特効薬によって速やかに治療が行われる
という事も必要になってきます。
しかしながら
仮に軽症で症状を止めることができても
後遺症に関しては
軽症でも罹ることが知られています。
重症化のリスクが低い若い世代でも報告されています。
この問題に関しては
「ワクチン」「薬物治療」と並んで
真剣に考えていかないといけないテーマです。
半年、1年以上の後遺症によって
生活の質が著しく低下することは
短期間入院するよりも辛い可能性があります。
その人の人生を変えかねない有害事象です。
--
その後遺症(Long-Covid)の最も多い症状は
倦怠感と言われます。
過去の疾患の分類でいれば
「慢性疲労症候群」にあたります。
これは脳中枢系神経を含めた
神経系の影響が大きい疾患である
と考えられます。
脳に関してもウィルスと直接的な関連は
除外できませんが、
長期的な症状に関してはウィルスよりも
免疫機能の異常によって生じている可能性を
筆者は疑っています。
その様な視点に立てば、
「免疫系と神経系の関連」
これについて考える事は
今後も継続的に考えていかないといけない
大きな社会問題の一つである
新型コロナウィルスの後遺症と向き合う事と
密接に関連します。
ーーーーーーーー
Andrea Francesca Salvador, Kalil Alves de Lima, Jonathan Kipnis 
(敬称略)らアメリカ合衆国の医療研究グループは
免疫系による神経系の改変について
詳しく包括されています(1)。
本日は、新型コロナウィルスの後遺症の視点に立ちながら
考察、追記を行い、その内容の一部について
読者の方と情報共有していきたいと思います。
ーーーーーーーー

//免疫機能関連の神経系の受容体//ーーーーーー
--
(神経系の痛みの感覚)
TRPV1, TRPA1（リガンドが関わるイオンチャネル)
Nav1.7, Nav1.8,Nav1.9(電位依存性チャンネル)
これらの受容体が有害な刺激に対しての情報を受け取って
人は痛みを感じます(2,3)。
例えば、新型コロナウィルスで肺の組織に異常があれば
胸部が痛い、違和感があるといったことがありますが、
そのような「感覚」の一翼を担っている
受容体であると考えられます。
これらの受容体は神経細胞にあり
神経系は中枢神経から迷走神経、末梢神経を通じて
身体の各組織に伸びています。
従って、肺の炎症によって生じた
炎症性サイトカインや免疫細胞を通じて
これらの痛みに関わる受容体が信号を感知して
それが脳に伝わり、痛み、違和感という感覚を
生んでいる可能性が考えられます(4)。
--
(免疫細胞と神経系の関わり)
免疫細胞は
・神経伝達物質(5-9)
・神経ペプチド(10-12)
これらを生み出す受容体を発現していることが
知られています。
神経伝達物質はドーパミン、セロトニンなどがあり
人の心に大きくかかわるものです。
免疫細胞の異常が慢性的に生じる事によって
後遺症の症状の一つとして存在する
心の不安定性と一定の相関がある可能性があります。
--
(神経細胞と免疫細胞が共通で持つ受容体)
自然免疫系細胞(樹状細胞、単球など)が持つ
Toll様受容体
・TLR3・TLR4・TLR7・TLR9
これらは感覚神経細胞内で存在することが
報告されています(13,14)。
このToll様受容体はパターン認識受容体で
新型コロナウィルスの分子パターンを読み取って
その活性が変化する受容体です。
このことはウィルス株自身が
神経細胞に直接影響を及ぼすことを示唆しています。
感覚神経は味覚、嗅覚、視覚、聴覚、温度
機械的ストレス(力)これらを担います。
味覚障害や嗅覚障害は
新型コロナウィルスを感覚神経のToll様受容体が
検知したことによって生じた可能性は
調査の余地が残されています。
--
サイトカイン受容体は周辺(抹消)神経細胞に
存在することが示されています(15-18)。
これらの受容体は痛みやかゆみの反応と
関連があるとされています(1)。
従って、感染後長く続く痛みは
慢性化したサイトカインの異常である可能性もあります。
組織修復のため必要な信号でもあるので
完全に抑制すればいいかは議論の余地がありますが、
少なくとも血液検査や脳脊髄液検査によって
免疫細胞やサイトカインの異常を
後遺症を示している患者さんに対して
個別で調べる事は
効果的な治療につながる可能性がある
と筆者は考えます。
ーーーーーー

//免疫系と神経系の概説//ーーーーーー
免疫細胞は血液、リンパ液、脳脊髄液、間質液などを
通して全身を監視しています。
一方、神経細胞は比較的長いプロセスを通じて
全身を監視していると考えられています(1)。
従って、脳の症状が新型コロナウィルス感染で
遅れて出てくるというのは
神経系のプロセスの長さに関連している可能性があります。
これらの免疫系、神経系は
新型コロナウィルスの侵入、組織の損傷など
「危険な信号」があれば
受容体によって検出後、急速に増殖し
組織の監視の恒常性を保とうとします(1)。
このようなシステムは可塑性の富んでいて、
上述した危険な信号を含めた多様な環境変化に対して
柔軟に反応できるようになっていると考えられています(19)。
今まで進化の過程で
様々な環境変化があり生物は生き残っていきました。
結果として生命を繋ぐことができた種は
やがて人に進化して、
それらの遺伝子の少なくとも一部は
現代人(ホモサピエンス)に引き継がれていると考えられます。
植物は自然免疫系しかないと言われていますが、
動物はそれに加えてリンパ球(T細胞、B細胞、NK細胞など)が
担う獲得免疫を進化の過程で獲得してきました。
--
恐らく問題となるのは
癌治療などでもそうですが
「危険な信号が慢性化すること」です。
短期的に免疫の許容範囲、寛容性を超えるような
極めて高い危険性を伴う事も
もちろん問題になりますが、
後遺症など長く続く症状においては
「異常の慢性化」によって
身体にとって良くない免疫-神経系が築かれている
可能性があります。
例えば、癌組織では
免疫細胞の疲弊(exhaustion)が生じます(20)。
この一つの原因は癌組織が慢性的に存在している
ことが挙げられると考えられます(21)。
ーーーーーー

//神経系の改変について//ーーーーーー
新型コロナウィルスの後遺症の中に
認知機能の低下というのがあります。
思考力や集中力が低下するものもあります。
このような行動に関する可塑的な変化は
神経細胞の解剖学的な3次元構造の変化だけではなく
その神経細胞のつながりや特性の変化によります(22,23)。
この神経細胞のつながりというのは
軸索と呼ばれる糸上の組織に依ります。
そして特性の変化の一つは
この軸索の周りに貼りつく髄鞘(ミエリン鞘)と呼ばれる
絶縁性の高い脂質によります。
この髄鞘によって軸索内の
神経パルスの伝導速度が速くなります。
また軸索どうしの電気信号の短絡を防ぐ役割があります。
それによって神経系の信号の制御性
あるいは反応性を高めていると考えられます。
例えば、
多発性硬化症では髄鞘に障害(傷害)が出ることが
原因の一つになることが多いとされています(24)。
これにより脳内の信号伝達が遅くなったり、
あるいは短絡によって命令が制御できなくなる
可能性が考えられます。
--
このような神経系の改変は
・サイトカインなどの化学物質の放出
・急速ではない
・点と点の作用ではない(局所的ではない)
・単純な亢進、抑制作用ではない
これらによって生じた
軸索を通した神経細胞間の連携であるとされています(25)。
つまり、
神経細胞の改変は
「長い間かけて」
「複数の場所で」
「多様な経路」
で起こるとされています。
またそれらに関与するのは
免疫細胞、神経伝達物質、サイトカインなどの
化学物質であると考えられます。
逆に言うと
後遺症で生じているかもしれない
神経系の好ましくない改変は
長期間、適切な治療によって
好ましいように改変できる可能性もあります。
これは単に運動によるリハビリだけではありません。
薬剤によって
上述した化学物質の異常を取り除きながら、
状態をみて無理なく体を動かしたり
マッサージ、鍼灸、心理療法、認知療法などを
組み合わせる事も考えられます。
東洋医学や理学、作業療法士によるリハビリなどは
神経系の好ましい刺激などを通じた
巨視的、全体的な治療アプローチです。
一方、西洋医学に分類される検査、薬物療法では
患者さんに状態にあった特異的かつ効率的な治療が
好ましいと考えられます。
これらがうまく組み合わされたときに
後遺症の症状が軽減されるかどうか？
このことを継続的に探っていきます。
ーーーーーー

//グリア細胞について//ーーーーーー
(新型コロナウィルスの関連)
グリア細胞の中で
ミクログリアは脳の免疫細胞とも言えますが、
血中で生じたサイトカインストームとの
関連性が指摘されています(28)。
グリア細胞の星状膠細胞は新型コロナウィルスを
細胞内に取り込んで感染する事はない可能性がある
ということがiPS細胞で示唆されています(27)が
一般的にはウィルスの寿命を長くするような
仲介役として働くとされています(28)。
--
(一般的な説明)
グリア細胞は神経細胞の50倍ほど存在しており
膠(にかわ)なのでゼラチンのような
非常に柔軟性の富んだ細胞です。
それが神経細胞の間の細胞外マトリックスなどが
存在する間質に常在しています。
その枠割は
・神経細胞の位置の固定
・栄養素と酸素を供給
・他の神経細胞の絶縁性を保ち、短絡を防ぐ
・病原体を破壊(脳の免疫細胞)
・死んだ神経細胞を除去(間質液から静脈へ排出)
・神経栄養因子の合成と分泌。
これは神経細胞の生存、発展、機能に関わります。
例えば、軸索延長による神経系の連結の
動生理学などに関わっていると考えられま(29)
・髄鞘(ミエリン鞘)の構成要素形成
・カリウムなどのイオン量の調整(細胞内へ取り込む)
・神経伝達物質の調整(細胞内へ取り込む)
・血液脳関門を形成。フィルターの役割。
これらが挙げられています。
ーーーーーー

//バイオマーカーについて//ーーーーーー
新型コロナウィルスの患者で
中枢神経系の損傷を示すバイオマーカー
・GFAP (glial fibrillary acidic protein)
・NfL (neurofilament light chain protein)
これらの異常値が検出されました。
これらは星状膠細胞の活性を示すものです(26)。
このような検査は
筆者が患者さんに合った適切な治療につながると
考えている部分です。
ーーーーーー

//免疫-神経系相互作用の具体的機序//ーーーーーー
--
中枢神経系の常在しているグリア細胞
・マイクログリア
・星状膠細胞
・乏突起膠細胞
神経変性疾患を示すサイトカイン関連の物質でもあります(30)。
これらの異常は不安などストレスに関連する心理状態を
高める可能性があります(31)。
--
迷走神経は腹部の臓器と相互作用して
これらの神経を通じて電気信号を通じて「脳幹」に
運ばれます(32,33)。
腹部にサイトカインであるTNF、IL-1βを
「マウス」に投与すると
首の迷走神経系から信号の変化が見られました(34)。
新型コロナウィルスの後遺症との関連が指摘される
慢性疲労症候群では前頭葉や「脳幹」での代謝が減り
血流が減少することが知られています(35)。
従って、
胃、膵臓、肝臓、腎臓、腸などの腹部の臓器と
その組織の炎症、血管などによって生じている
サイトカインの異常が迷走神経を通じて
「脳幹」まで電気信号の異常として伝達され
その脳幹の神経細胞の代謝などの機能が改変される
ということはあるか？調査の余地があります。
また、慢性疲労症候群と
関連の深い脳の部位(前頭葉、脳幹など)を
特定するか、あるいはMRIなどで検知できれば
その脳の部位と神経系のつながりから
身体のどの部位と相互関係が強いか？
あるいは臨床症状として異常を示している
脳以外の身体の部位があれば、
神経を通じた体と脳の関連性を評価するなどが
臨床判断としての一つの選択肢となる可能性があります。
---
後根神経節(dorsal root ganglion)は
末梢から感覚情報の中継点として機能する
神経細胞の集団です。
この後根神経節がサイトカインである
TNF、IL-1βによって活性化、感作することが
示唆されています(36-39)。
--
末梢神経系が微生物の生成物
・N-formylated peptides 
・Pore-forming toxins
これらを直接認識する事も知られています(40)。
--
サイトカインは
体液(血液、リンパ液、間質液など)を通じて、
グリア細胞、細胞外マトリックスがある
脳組織の間質に侵入する可能性が示唆されています。
その際、脳への侵入は脳の血管の内皮から脳組織に
かけて存在する血液脳関門によって遮断されますが、
炎症によって血液脳関門が損傷していると
組織が疎になり、それによって浸透率があがり、
これらのサイトカインの侵入を
高めてしまう可能性があります(41)。
前述したように血液脳関門は
脳の間質にあるグリア細胞によって
組織の健全性が保たれますが、
炎症性免疫機能などで制御不能になっていると
これらの組織が劣化して、サイトカインの侵入を許し
さらに炎症性を高めてしまうという
負のスパイラル、負の雪崩現象が起こる可能性が
考えられます。
--
新型コロナ治療で大切になるのは
感染後、速やかにウィルス量を減らし、
組織の炎症修復に応じて
免疫機能を正常に戻すことです。
しかし、
それが達成されず後遺症が出た場合においては
まずは免疫機能を血液検査や脳脊髄液検査で
異常を調べます。
その時に特に脳への侵入が疑われる
「直径の小さい」サイトカイン、ケモカインなどの
細胞外分泌物の異常を調べることが重要です。
なぜなら直径の小さい高分子のほうが
普通に考えれば血液脳関門の浸透率が上がるからです。
それによって脳の組織内に浸入しやすくなります。
従って、サイトカインに異常があれば
そのサイトカインのモノクローナル抗体など
異常を示すサイトカインに絞って
その量を調整することが一つ治療として求められると
考えられます。
--
血管壁から炎症性信号によって放出が惹起される
ケモカインCCL2はグルタミン酸作動性神経細胞
の信号物質となり、神経伝達を過剰に高める
可能性が示唆されます(42)。
--
また新型コロナウィルスで抗ウィルス性の役割を持つ
インターフェロンは脳内で高まった時には
・CXCL10・CXCR3 
これらのケモカインの一時的放出が起こります(43)。
これらは海馬のCA1領域での
長期記憶に関わる長期増強(long-term potentiation)
を信号を抑制する働きが「マウス」で確認されています。
従って、長期間続くインターフェロンの放出は
記憶障害と関連する可能性が考えられます。
ーーーーーー

以上です。

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