肝臓の新型コロナウィルス向性について

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

新型コロナウィルスの流行が始まったのが
一昨年の12月から昨年1月くらいです。
日本では3月くらいから感染が始まっています。
昨年、2月くらいから新型コロナウィルスに関連する
科学論文が発表され、かなり早い段階で
ウィルスが細胞感染するときに関係する受容体(ACE2)
の特定がなされていました。
他に細胞エントリーに関わる酵素、受容体もあります。
その中で、人の各組織の細胞レベルで
それらの受容体の遺伝子発現を調べた報告があります(2)。
参考文献(2)では
この記事のテーマである肝臓においてACE2受容体の発現が
他の臓器に比べて比較的高いレベルで見られますが、
他には腸と肺が高いレベルとなっています。
このような腸、肝臓、肺でウィルス感染が疑われますが、
これらの組織の細胞において人の体内で
本当にウィルスが増殖しているかという
確かな証拠、痕跡はわかっていない部分があると認識してます。
少なくとも参考文献(1)では肝臓に関しては
体内での増殖の証拠は発表時点では
報告者の知る限りにおいてないとされています。
例えば、腸でウィルス量が(活発に)増えるという事になると
感染対策も異なってくる部分があります。
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Thomas Marjot, Gwilym J. Webb(敬称略)ら
イギリス、アメリカ、香港の医療研究グループは
新型コロナウィルスと肝臓疾患について
ウィルス向性、病理、疫学、治療の観点で詳しく総括されています(1)。
本日はそのうち肝臓へのウィルス向性(走化性)に
焦点を当て筆者の観点を追記しながら
読者の方と情報共有したいと思います。
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//肝臓への新型コロナウィルス向性//ーーーーーー
--
(肝臓内細胞タイプのACE2遺伝子発現)(3,4)
胆管細胞(cholangiocytes)が最も高い
次いで
類洞内皮細胞(sinusoidal endothelial cells)
肝細胞(hepatocytes)
※
TMPRSS2, FURIN
ウィルス細胞内エントリーに関わる遺伝子も
多くの肝臓細胞タイプで発現されています(3)。
--
(肝細胞へのウィルスの感染の確認状況)
人の組織の中にある肝細胞で
ウィルスの侵入⇒増殖⇒侵出という増殖のサイクルは
まだ確認されていません。
一方、
管状の肝臓のオルガノイド(人工臓器)では
新型コロナウィルスの増殖が確認されています(5)。
また
人の多能性幹細胞による肝臓のオルガノイドでは
新型コロナウィルス人工(無害化)ウィルス(peudoparticle)
において細胞内侵入を確認しています(6)。
--
(ACE2遺伝子発現を活性化させる併存症）
・肥満と脂肪肝の両方発症(7)
・肝臓の損傷、炎症(8,9)
※
ただし、完全な形(構造)を持つACE2ではなんく
先端が欠けている(truncated isoform)タイプである
可能性が指摘されています(10)。
--
(ウィルス細胞内感染を促進する追加の受容体)(11)
High-density lipoprotein scavenger receptor B type 1 (SR-B1)
※
これはC型肝炎ウィルス感染の機序と類似します(12)。
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//筆者の考察//ーーーーーー
参考文献(13)のFig.2に
類洞内皮細胞(sinusoidal endothelial cells)
肝細胞(hepatocytes)
の組織構造が図示されています。
この図の白の部分は血液が流れている部分だと考えます。
--
呼吸器などから血管に流れ出したウィルスが
肝臓までどれくらい向性、走化性を示して輸送されるか？
このような循環における巨視的な肝臓向性評価がある
と思っています。
一部のウィルスが仮に肝臓まで届いたとしたら、
今度はどのような構造的な(地理的な)経路で
ウィルスが細胞内に感染し、増殖するかという事があります。
--
図を見る限り上述したACE2受容体遺伝子が検出される細胞が
ウィルスの主な侵入経路の一つであると考えられる
血液(血管)に対して表層(近接)の場所にある細胞なので
肝臓内に侵入したら損失が少ない形で
これらの細胞内に感染する可能性が考えられます。
また類洞内皮細胞に関しては
T細胞の活性と直接的に関わっている部分なので
新型コロナウィルスによって免疫機能がどう歪められるか(Skewed)
という視点もあります。
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以上です。

(参考文献)
(1)
Thomas Marjot, Gwilym J. Webb, Alfred S. Barritt IV, Andrew M. Moon, Zania Stamataki, Vincent W. Wong & Eleanor Barnes 
COVID-19 and liver disease: mechanistic and clinical perspectives
Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2021)
Oxford Liver Unit, Translational Gastroenterology Unit, Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, University of Oxford, Oxford, UK.
その他、複数の研究機関による発表
(2)
Christoph Muus, Malte D. Luecken, Gökcen Eraslan, Lisa Sikkema, Avinash Waghray, Graham Heimberg, Yoshihiko Kobayashi, Eeshit Dhaval Vaishnav, Ayshwarya Subramanian, Christopher Smillie, Karthik A. Jagadeesh, Elizabeth Thu Duong, Evgenij Fiskin, Elena Torlai Triglia, Meshal Ansari, Peiwen Cai, Brian Lin, Justin Buchanan, Sijia Chen, Jian Shu, Adam L. Haber, Hattie Chung, Daniel T. Montoro, Taylor Adams, Hananeh Aliee, Samuel J. Allon, Zaneta Andrusivova, Ilias Angelidis, Orr Ashenberg, Kevin Bassler, Christophe Bécavin, Inbal Benhar, Joseph Bergenstråhle, Ludvig Bergenstråhle, Liam Bolt, Emelie Braun, Linh T. Bui, Steven Callori, Mark Chaffin, Evgeny Chichelnitskiy, Joshua Chiou, Thomas M. Conlon, Michael S. Cuoco, Anna S. E. Cuomo, Marie Deprez, Grant Duclos, Denise Fine, David S. Fischer, Shila Ghazanfar, Astrid Gillich, Bruno Giotti, Joshua Gould, Minzhe Guo, Austin J. Gutierrez, Arun C. Habermann, Tyler Harvey, Peng He, Xiaomeng Hou, Lijuan Hu, Yan Hu, Alok Jaiswal, Lu Ji, Peiyong Jiang, Theodoros S. Kapellos, Christin S. Kuo, Ludvig Larsson, Michael A. Leney-Greene, Kyungtae Lim, Monika Litviňuková, Leif S. Ludwig, Soeren Lukassen, Wendy Luo, Henrike Maatz, Elo Madissoon, Lira Mamanova, Kasidet Manakongtreecheep, Sylvie Leroy, Christoph H. Mayr, Ian M. Mbano, Alexi M. McAdams, Ahmad N. Nabhan, Sarah K. Nyquist, Lolita Penland, Olivier B. Poirion, Sergio Poli, CanCan Qi, Rachel Queen, Daniel Reichart, Ivan Rosas, Jonas C. Schupp, Conor V. Shea, Xingyi Shi, Rahul Sinha, Rene V. Sit, Kamil Slowikowski, Michal Slyper, Neal P. Smith, Alex Sountoulidis, Maximilian Strunz, Travis B. Sullivan, Dawei Sun, Carlos Talavera-López, Peng Tan, Jessica Tantivit, Kyle J. Travaglini, Nathan R. Tucker, Katherine A. Vernon, Marc H. Wadsworth, Julia Waldman, Xiuting Wang, Ke Xu, Wenjun Yan, William Zhao, Carly G. K. Ziegler, The NHLBI LungMap Consortium & The Human Cell Atlas Lung Biological Network
Nature Medicine (2021)
Klarman Cell Observatory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA. 
その他、多くの医療研究機関による発表
(3)
Pirola, C. J. & Sookoian, S. 
SARS- CoV-2 virus and liver expression of host receptors: putative mechanisms  of liver involvement in COVID-19. 
Liver Int. 40,  2038–2040 (2020).  
(4)
Qi, F., Qian, S., Zhang, S. & Zhang, Z. 
Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. 
Biochem. Biophys. Res. Commun. 526, 135–140 (2020).
(5)
Zhao, B. et al. 
Recapitulation of SARS- CoV-2 infection and cholangiocyte damage with human liver ductal organoids. 
Protein Cell 11, 771–775 (2020).  
(6)
Yang, L. et al. 
A human pluripotent stem cell- based platform to study SARS- CoV-2 tropism and model virus infection in human cells and organoids.  
Cell Stem Cell 27, 125–136.e7 (2020).
(7)
Fondevila, M. F. et al. 
Obese patients with NASH have increased hepatic expression of SARS- CoV-2 critical entry points. 
J. Hepatol. 74, 469–471 (2021).
(8)
Chua, R. L. et al. 
COVID-19 severity correlates with airway epithelium-immune cell interactions identified by single- cell analysis. 
Nat. Biotechnol. 38, 970–979 (2020).
(9)
Ziegler, C. G. K. et al. 
SARS- CoV-2 receptor ACE2 is an interferon- stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. 
Cell 181, 1016–1035.e19 (2020).
(10)
Onabajo, O. O. et al. 
Interferons and viruses induce  a novel truncated ACE2 isoform and not the full- length SARS- CoV-2 receptor. 
Nat. Genet. 52, 1283–1293 (2020).
(11)
Wei, C. et al. 
HDL- scavenger receptor B type 1 facilitates SARS- CoV-2 entry. 
Nat. Metab. 2,  1391–1400 (2020).
(12)
Grove, J. et al. 
Scavenger receptor BI and BII expression levels modulate hepatitis C virus infectivity. 
J. Virol. 81, 3162–3169 (2007).
(13)
Shishir Shetty, Patricia F. Lalor & David H. Adams 
Liver sinusoidal endothelial cells — gatekeepers of hepatic immunity
Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology volume 15, pages555–567(2018)