いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
癌治療における免疫治療は化学療法(抗がん剤など)
放射線療法、外科治療に次ぐ第４の治療法として
近年注目されています。
筆者の感覚としては、一昨年くらいから
癌治療に対する免疫療法の位置づけが変わってきている
と科学論文を継続的にモニターにしている中で感じます。
基本的に免疫機能は体内に普遍的に存在するもので
身体を病原体などの外敵、あるいは
遺伝子改変などでできた異常な組織に対して
正常な状態に戻すように働きます。
そういった場合、免疫細胞の種類、表現型、極性などにおいて
改変を加えることで異常な状態に対峙しますが、
その状態変化が慢性化していたり、程度が大きい場合には
副作用、副反応もあると思っています。
従って、免疫治療を考える場合には
常に「均衡状態、バランス」を評価していく事が大事になる
と考えています。
ーーーーーーーー
Dominik Pfister, Nicolás Gonzalo Núñez, Roser Pinyol
(敬称略)らからなる
ドイツ、スイス、スペイン、イギリス、オーストリア
イスラエル、アメリカ、ギリシャ、イタリア、
日本(大阪)、台湾、フランスの
国際的な医療研究グループは
非アルコール性脂肪性肝炎起因の肝細胞癌に対して
免疫チェックポイント阻害薬を使用した場合において
惹起された免疫細胞の表現型
それに対する臨床効果について詳しく報告されています(1)。
本日はその内容の一部について
筆者の視点で追記しながら読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー
//概要//ーーーーー
肝細胞癌はウィルス性と非ウィルス性があります(2-6)。
非アルコール性脂肪性肝炎は肝細胞癌への発展において
主要な作動因子となります。
例えば、参考文献(7)Fig.1に示されているように
慢性肝炎から肝硬変に移行し、そこから肝臓癌に発展します。
その肝細胞癌において免疫療法は承認されていますが、
バイオマーカーによる患者さんの分類、層化が
医療現場では強く求められています(8,9)。
--
免疫療法の一つの大きな枠組みである
免疫チェックポイント阻害薬による治療は
肝細胞癌に関しては
・CD8+PD1+CXCR6+T細胞
・TOX+T細胞 ,
・TNF+T細胞
これらを惹起する事がわかっています(1)。
これらのT細胞は肝細胞癌を退行させるよりも
逆に成長させる事に繋がると考えらています。
従って、
特に非アルコール性脂肪性肝炎起因の肝細胞癌に関しては
免疫チェックポイント阻害薬で治療した場合には
生存率を下げる事が治験で示されています。
(参考文献(1) Fig.4b,cより)
ゆえにT細胞の異常活性が考えられるため
制御性T細胞を特異的に生み出し、均衡状態を保つような
アドジュバント、補助療法が必要になる可能性があります。
また非アルコール性脂肪性肝炎起因の肝細胞癌に対する
免疫治療は向いていない可能性があります。
ーーーーー
//幹細胞癌に進行する想定される生理機序//ーーーーー
・自然免疫系統の活性化(10-12)
・獲得免疫系統の活性化(10-12)
・代謝生成物の増加
・細胞内の小胞体ストレス(11,13)
これらにより肝細胞死を導く炎症や
肝細胞癌組織の再生などにつながります(14-16)。
ーーーーー
//肝細胞癌を抑制する因子//ーーーーー
Anti-CD8+抗体
これにより癌細胞の病変部位は
コントロール群に対して有意に抑えられています。
さらにNK1.1+細胞を加えれば
肝細胞癌の発現確率を下げる可能性があります。
(参考文献(1) Fig.2i)
ーーーーー
//CD8+PD1+T細胞の特性//ーーーーー
このT細胞は組織移住性を有しており、
発現量が多くなった時、肝臓組織に蓄積する事が知られています。
肝臓組織に結合するとされる因子は
CD44, CXCR6, EOMES and TOX
これらとなっています。
(参考文献(1)Extended Data Fig. 6)
これらの遺伝子のうち表面で発現されるものは
モノクローナル抗体や細胞特異的輸送系統の標的となります。
--
この細胞は人のケースにおいて
肝細胞の損傷と正の相関があり、バイオマーカーとなります。
ーーーーー
//細胞特異的輸送系統//ーーーーーーーー
肝細胞癌の特徴として免疫監視が崩壊することで
細胞傷害性CD8+T細胞の数が異常に増え
組織損傷を招き、癌化を促進する事が考えられます。
このCD8+T細胞や他のT細胞は
肝細胞癌組織近くに多く存在しますから
そのT細胞の特異的エピトープを標的とした
ナノ粒子表面装飾を行い、
それらのT細胞の活性を制御しつつ、
肝細胞癌付近で抗がん剤による科学療法を行います。
従って、薬剤輸送媒体が惹起されたT細胞に結合した時点で
その輸送媒体の表面膜が破れ、
中の薬剤が癌組織付近で放出されるという仕組みです。
ーーーーーーーー
以上です。
(参考文献)
(1)
Dominik Pfister, Nicolás Gonzalo Núñez, Roser Pinyol, Olivier Govaere, Matthias Pinter, Marta Szydlowska, Revant Gupta, Mengjie Qiu, Aleksandra Deczkowska, Assaf Weiner, Florian Müller, Ankit Sinha, Ekaterina Friebel, Thomas Engleitner, Daniela Lenggenhager, Anja Moncsek, Danijela Heide, Kristin Stirm, Jan Kosla, Eleni Kotsiliti, Valentina Leone, Michael Dudek, Suhail Yousuf, Donato Inverso, Indrabahadur Singh, Ana Teijeiro, Florian Castet, Carla Montironi, Philipp K. Haber, Dina Tiniakos, Pierre Bedossa, Simon Cockell, Ramy Younes, Michele Vacca, Fabio Marra, Jörn M. Schattenberg, Michael Allison, Elisabetta Bugianesi, Vlad Ratziu, Tiziana Pressiani, Antonio D’Alessio, Nicola Personeni, Lorenza Rimassa, Ann K. Daly, Bernhard Scheiner, Katharina Pomej, Martha M. Kirstein, Arndt Vogel, Markus Peck-Radosavljevic, Florian Hucke, Fabian Finkelmeier, Oliver Waidmann, Jörg Trojan, Kornelius Schulze, Henning Wege, Sandra Koch, Arndt Weinmann, Marco Bueter, Fabian Rössler, Alexander Siebenhüner, Sara De Dosso, Jan-Philipp Mallm, Viktor Umansky, Manfred Jugold, Tom Luedde, Andrea Schietinger, Peter Schirmacher, Brinda Emu, Hellmut G. Augustin, Adrian Billeter, Beat Müller-Stich, Hiroto Kikuchi, Dan G. Duda, Fabian Kütting, Dirk-Thomas Waldschmidt, Matthias Philip Ebert, Nuh Rahbari, Henrik E. Mei, Axel Ronald Schulz, Marc Ringelhan, Nisar Malek, Stephan Spahn, Michael Bitzer, Marina Ruiz de Galarreta, Amaia Lujambio, Jean-Francois Dufour, Thomas U. Marron, Ahmed Kaseb, Masatoshi Kudo, Yi-Hsiang Huang, Nabil Djouder, Katharina Wolter, Lars Zender, Parice N. Marche, Thomas Decaens, David J. Pinato, Roland Rad, Joachim C. Mertens, Achim Weber, Kristian Unger, Felix Meissner, Susanne Roth, Zuzana Macek Jilkova, Manfred Claassen, Quentin M. Anstee, Ido Amit, Percy Knolle, Burkhard Becher, Josep M. Llovet & Mathias Heikenwalder
NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC
Nature (2021)
ーーーーーーーー
Affiliations
Division of Chronic Inflammation and Cancer, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
Dominik Pfister, Marta Szydlowska, Florian Müller, Danijela Heide, Kristin Stirm, Jan Kosla, Eleni Kotsiliti, Valentina Leone, Indrabahadur Singh, Brinda Emu & Mathias Heikenwalder
Institute of Experimental Immunology, University of Zurich, Zurich, Switzerland
Nicolás Gonzalo Núñez, Ekaterina Friebel & Burkhard Becher
Liver Cancer Translational Research Laboratory, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)-Hospital Clínic, Liver Unit, Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain
Roser Pinyol, Florian Castet, Carla Montironi & Josep M. Llovet
Translational and Clinical Research Institute, Faculty of Medical Sciences, Newcastle University, Newcastle, UK
Olivier Govaere, Dina Tiniakos, Pierre Bedossa, Ramy Younes, Ann K. Daly & Quentin M. Anstee
Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine III, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
Matthias Pinter, Bernhard Scheiner & Katharina Pomej
Liver Cancer (HCC) Study Group Vienna, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
Matthias Pinter, Bernhard Scheiner & Katharina Pomej
Internal Medicine I, University Hospital Tübingen, Faculty of Medicine, University of Tübingen, Tübingen, Germany
Revant Gupta & Manfred Claassen
Department of Computer Science, University of Tübingen, Tübingen, Germany
Revant Gupta & Manfred Claassen
Department of General, Visceral and Transplantation Surgery, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Germany
Mengjie Qiu, Suhail Yousuf & Susanne Roth
Department of Immunology, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel
Aleksandra Deczkowska, Assaf Weiner & Ido Amit
Experimental Systems Immunology Laboratory, Max-Planck Institute of Biochemistry, Munich, Germany
Ankit Sinha & Felix Meissner
Institute of Translational Cancer Research and Experimental Cancer Therapy, Klinikum rechts der Isar, Technical University Munich, Munich, Germany
Ankit SinhaCenter for Translational Cancer Research (TranslaTUM), Technical University Munich, Munich, Germany
Thomas Engleitner & Roland Rad
Department of Medicine II, Klinikum Rechts der Isar, Technical University Munich, Munich, Germany
Thomas Engleitner & Roland Rad
German Cancer Consortium (DKTK), German Cancer Research Center (DKFZ), Munich, Germany
Thomas Engleitner & Roland Rad
Department of Pathology and Molecular Pathology, University and University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland
Daniela Lenggenhager & Achim Weber
Department of Gastroenterology and Hepatology, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland
Anja Moncsek & Joachim C. Mertens
Research Unit of Radiation Cytogenetics, Helmholtz Zentrum Munich, Munich, Germany
Valentina Leone & Kristian Unger
Institute of Molecular Immunology and Experimental Oncology, Technical University Munich, Munich, Germany
Michael Dudek & Percy Knolle
Division of Vascular Oncology and Metastasis, German Cancer Research Center (DKFZ-ZMBH Alliance), Heidelberg, Germany
Donato Inverso & Hellmut G. Augustin
European Center of Angioscience (ECAS), Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Heidelberg, Germany
Donato Inverso & Hellmut G. Augustin
Emmy Noether Research Group Epigenetic Machineries and Cancer, Division of Chronic Inflammation and Cancer, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
Indrabahadur Singh
Cancer Cell Biology Programme, Growth Factors, Nutrients and Cancer Group, Spanish National Cancer Research Centre, CNIO, Madrid, Spain
Ana Teijeiro & Nabil Djouder
Mount Sinai Liver Cancer Program, Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Philipp K. Haber, Marina Ruiz de Galarreta, Amaia Lujambio, Thomas U. Marron & Josep M. Llovet
Department of Pathology, Aretaeion Hospita, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
Dina Tiniakos
Bioinformatics Support Unit, Faculty of Medical Sciences, Newcastle University, Newcastle, UK
Simon Cockell
Department of Medical Sciences, Division of Gastro-Hepatology, A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino, University of Turin, Turn, Italy
Ramy Younes & Elisabetta Bugianesi
University of Cambridge Metabolic Research Laboratories, Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK
Michele Vacca
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, University of Florence, Florence, Italy
Fabio Marra
Metabolic Liver Research Program, I. Department of Medicine, University Medical Center Mainz, Mainz, Germany
Jörn M. Schattenberg
Liver Unit, Department of Medicine, Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge University NHS Foundation Trust, Cambridge, UK
Michael Allison
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Beaujon, University Paris-Diderot, Paris, France
Vlad Ratziu
Medical Oncology and Hematology Unit, Humanitas Cancer Center, Humanitas Clinical and Research Center-IRCCS, Milan, Italy
Tiziana Pressiani, Antonio D’Alessio, Nicola Personeni & Lorenza Rimassa
Department of Biomedical Sciences, Humanitas University, Milan, Italy
Nicola Personeni & Lorenza Rimassa
Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Hannover Medical School, Hannover, Germany
Martha M. Kirstein & Arndt Vogel
University Medical Center Schleswig-Holstein, Schleswig-Holstein, Germany
Martha M. Kirstein
Department of Internal Medicine and Gastroenterology (IMuG), Hepatology, Endocrinology, Rheumatology and Nephrology including Centralized Emergency Department (ZAE), Klinikum Klagenfurt am Wörthersee, Klagenfurt, Austria
Markus Peck-Radosavljevic & Florian Hucke
Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, University Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany
Fabian Finkelmeier, Oliver Waidmann & Jörg Trojan
Department of Internal Medicine, Gastroenterology & Hepatology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
Kornelius Schulze & Henning Wege
Department of Internal Medicine, University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, Mainz, Germany
Sandra Koch & Arndt Weinmann
Department of Surgery and Transplantation, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland
Marco Bueter & Fabian Rössler
Department of Medical Oncology and Hematology, University Hospital Zurich and University of Zurich, Zurich, Switzerland
Alexander Siebenhüner
Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland
Sara De Dosso
Division of Chromatin Networks, German Cancer Research Center (DKFZ) and Bioquant, Heidelberg, Germany
Jan-Philipp Mallm
Clinical Cooperation Unit Dermato-Oncology, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
Viktor Umansky
Department of Dermatology, Venereology and Allergology, University Medical Center Mannheim, Ruprecht-Karl University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
Viktor Umansky
Core Facility Small Animal Imaging, German Cancer Research Center Heidelberg, Heidelberg, Germany
Manfred Jugold
Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Diseases, Medical Faculty, Heinrich-Heine-University, Düsseldorf, Germany
Tom Luedde
Immunology Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA
Andrea Schietinger
Immunology and Microbial Pathogenesis Program, Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences, New York, NY, USA
Andrea Schietinger
Institute of Pathology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany
Peter Schirmacher
Department of General, Visceral and Transplantation Surgery, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Germany
Adrian Billeter & Beat Müller-Stich
Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology, Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
Hiroto Kikuchi & Dan G. Duda
Department of Gastroenterology and Hepatology, University of Cologne, Cologne, Germany
Fabian Kütting & Dirk-Thomas Waldschmidt
Department of Medicine II, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Heidelberg, Germany
Matthias Philip Ebert
Department of Surgery at University Hospital Mannheim, Medical Faculty Mannheim, Heidelberg University, Heidelberg, Germany
Nuh Rahbari
Mass Cytometry Lab, Deutsches Rheumaforschungszentrum Berlin, a Leibniz Institute, Berlin, Germany
Henrik E. Mei & Axel Ronald Schulz
Institute of Virology, Technical University Munich/Helmholtz Zentrum Munich, Munich, Germany
Marc Ringelhan
Department of Internal Medicine II, University Hospital rechts der Isar, Technical University Munich, Munich, Germany
Marc Ringelhan
German Center for Infection Research (DZIF), partner site Munich, Munich, Germany
Marc Ringelhan
Medical University Hospital Department of Internal Medicine I, Tübingen, Germany
Nisar Malek, Stephan Spahn & Michael Bitzer
Department of Oncological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Marina Ruiz de Galarreta & Amaia Lujambio
The Precision Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Amaia Lujambio
University Clinic for Visceral Surgery and Medicine, Inselspital, Bern, Switzerland
Jean-Francois Dufour
Hepatology, Department of Biomedical Research, University of Bern, Bern, Switzerland
Jean-Francois Dufour
Department of Medicine, Division of Hematology/Oncology, Tisch Cancer Institute, Mount Sinai Hospital, New York, NY, USA
Thomas U. Marron
Department of Gastrointestinal Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Ahmed Kaseb
Department of Gastroenterology and Hepatology, Kindai University Faculty of Medicine, Osaka-, Sayama, Japan
Masatoshi Kudo
Institute of Clinical Medicine, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan
Yi-Hsiang Huang
Division of Gastroenterology and Hepatology, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan
Yi-Hsiang Huang
Department of Medical Oncology and Pneumology (Internal Medicine VIII), University Hospital Tübingen, Tübingen, Germany
Katharina Wolter & Lars Zender
Cluster of Excellence ‘Image Guided and Functionally Instructed Tumor Therapies’ (iFIT), Eberhard-Karls University of Tübingen, Tübingen, Germany
Katharina Wolter & Lars Zender
German Consortium for Translational Cancer Research (DKTK), Partner Site Tübingen, German Cancer Research Center (DKFZ), Tübingen, Germany
Lars Zender
Université Grenoble Alpes, Grenoble, France
Parice N. Marche, Thomas Decaens & Zuzana Macek Jilkova
Institute for Advanced Biosciences, Research Center UGA/Inserm U 1209/CNRS 5309, Grenoble, France
Parice N. Marche, Thomas Decaens & Zuzana Macek Jilkova
Service d’hépato-gastroentérologie, Pôle Digidune, CHU Grenoble Alpes, Grenoble, France
Thomas Decaens
Department of Surgery & Cancer, Imperial College London, Hammersmith Hospital, London, UK
David J. Pinato & Zuzana Macek Jilkova
Division of Oncology, Department of Translational Medicine, University of Piemonte Orientale, Novara, Italy
David J. Pinato
Institute of Molecular Cancer Research (IMCR), University of Zurich, Zurich, Switzerland
Achim Weber
Newcastle NIHR Biomedical Research Centre, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Trust, Newcastle, UK
Quentin M. Anstee
Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona, Spain
Josep M. Llovet
ーーーーーーーー
(2)
Llovet, J. M. et al.
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Nat. Rev. Dis. Primers 7, 6 (2021).
(3)
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(4)
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(5)
El-Khoueiry, A. B. et al.
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Lancet 389, 2492–2502 (2017).
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(7)
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(8)
Roderburg, C., Wree, A., Demir, M., Schmelzle, M. & Tacke, F.
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いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
癌患者さんは新型コロナウィルス感染症にかかりやすいことが
報告されていますが、一人一人で異なるとされています(2)。
また罹患した場合、重症化しやすいとされています(1)。
新型コロナウィルスに感染した時の免疫応答して産生される抗体
SARS-CoV-2 IgG抗体量は、患者さんごとで異なりますが、
癌種別において、その抗体陽転率(rate of serocoversion)
これについては今までよくわかっていませんでした。
ーーーーーーーー
Astha Thakkar, Kith Pradhan, Shawn Jindal(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは
癌種や治療別における抗体陽転率の疫学調査を行っています(1)。
本日は、抗体陽転率のデータに絞って
内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー
//抗体陽転率(Rate of seroconversion)//----------
SARS-CoV-2 IgG抗体PCRテスト
左から：陽性人数/陰性人数/抗体陽転率
--
(癌腫)
血液悪性腫瘍:49/11/81.7%
固形癌:190/11/94.5%
-
(治療別)
抗CD-20治療:10/7/58.8%
幹細胞移植:6/4/60%
内分泌療法:70/1/98.6%
免疫療法:17/0/100%
--
一般の罹患患者さんでは90-100%(3-5)。
⇒
癌患者さんが罹患した場合、一般に比べて
SARS-CoV-2に特異性を示すIgG抗体の産生率は
固形癌に関しては遜色はありません。
血液悪性腫瘍ではやや低い。
血液悪性腫瘍で主に採用される
抗CD-20治療、幹細胞移植は患者数が少ない中ですが
抗体陽転率が有意に低く、
これらの治療を受けている患者さんに対して
ワクチン接種など予防的な医療介入を行う場合においては
それに応じた免疫機能が発揮されるかモニターが必要です。
----------
以上です。
(参考文献)
(1)
Astha Thakkar, Kith Pradhan, Shawn Jindal, Zhu Cui, Bradley Rockwell, Akash Pradip Shah, Stuart Packer, R. Alejandro Sica, Joseph Sparano, D. Yitzhak Goldstein, Amit Verma, Sanjay Goel & Balazs Halmos
Patterns of seroconversion for SARS-CoV-2 IgG in patients with malignant disease and association with anticancer therapy
Nature Cancer (2021)
(2)
国立がん研究センター 東病院
新型コロナウィルス感染症について
(3)
Bryan, A. et al.
Performance characteristics of the Abbott Architect SARS-CoV-2 IgG assay and seroprevalence in Boise, Idaho.
J. Clin. Microbiol. https://doi.org/10.1128/JCM.00941-20 (2020).
(4)
Manalac, J. et al.
Evaluation of Abbott anti-SARS-CoV-2 CMIA IgG and Euroimmun ELISA IgG/IgA assays in a clinical lab.
Clin. Chim. Acta 510, 687–690 (2020).
(5)
Chew, K. L. et al.
Clinical evaluation of serological IgG antibody response on the Abbott Architect for established SARS-CoV-2 infection.
Clin. Microbiol. Infect. 26, 1256.e9–1256 (2020).
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
新型コロナウィルスの世界的な流行で
感染症が如何に医療だけではなく社会経済、日常生活まで
大きな影響を及ぼすかということを改めて実感しました。
このような感染症は新型コロナウィルスが
流行する前から社会問題として変わらず存在しています。
感染症のトップ5が
下気道感染症(31%)、下痢を伴う感染症(19%)、
結核(15%)、HIV/エイズ(12%)、マラリア(8%)となっています。
参考文献(1)Fig.1bの世界地図を見ると
これらのトップ5の感染症による死者数は
東南アジア、南アジア、中東諸国やアフリカが高くなっています。
しかし、日本も決して低くありません。
参考文献(2)のCauseの部分にある世界地図を見ると
日本は感染症死者数のトップの下気道感染症の
10万人当たりの死者数が世界と比較しても多いです。
この中にはインフルエンザが含まれるので
おそらくインフルエンザの死者の数が高齢の方が多いためか
世界と比べて多くなっていると考えられます。
ーーーーーーーー
Ameya R. Kirtane, Malvika Verma, Paramesh Karandikar
(敬称略)らアメリカ合衆国の医療研究グループは
これらを含めた感染症に対して
薬剤を中心とした治療においてナノ技術が
どのように適用できるか？
これに関して詳しく総括されています(1)。
本日はその内容の一部を筆者の視点を追記しながら
読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー
//概要//ーーーーー
(従来の薬剤治療の課題)
〇標的性が低い(low on-target)
〇生体利用効率が低い(low bioavailability)
〇感染源(微生物、ウィルス)へ必要量蓄積されない
〇有害性(副作用、副反応)
〇治療規制の問題
これらがあります。
これら課題を解決するためにナノテクノロジーが
どのように有効な医療的な介入ができるか？考えます。
ーーーーー
ナノ粒子には
細胞膜の材質であるリポソーム(脂質2重層)
ナノ粒子を重合体、ポリマーで覆う
あるいは間質液の中に薬剤を入れ
結晶中に薬剤を入れる(Nano-drug crystals)
これらがあります。
それぞれに対して
吸入型で肺に優先的に投与する方法や
注射、あるいは膣から輸送する方式もあります。
それらは、薬剤をどの組織に運びたいかによって変わります。
また、リポソームで覆う事によって
薬剤の血液中の濃度を安定させることができます。
(Sustained release)
(参考文献(1) Fig.2より)
またナノ粒子は病原体(細菌、ウィルス)などに対して
標的性を上げるために装飾因子を工夫することで
特異的に輸送する事が可能です。
参考文献(1) Fig.3cに示されている図は
細胞特異的輸送系統のコンセプトと近い形になります。
また細菌やウィルスは
薬剤がプラスマイナスの電荷を帯びていると
エンベロープ膜ではじく性質や
一旦、細菌やウィルスの中に入っても
受容体を通じて外にはじき出されるような機序があります。
ナノ粒子の場合は
そのような病原体の性質を理解する事ができれば
そうさせないシステムを任意に組み込むことで
薬剤の作用効率を高められる可能性があります。
(参考文献(1) Fig.4bより)
また細菌は、菌膜(Biofilm)と呼ばれる
集団としての生態系を形成します。
粘膜状の物質でその環境の中で強く相互作用します。
そのバイオフィルムが薬剤のアクセス効率を下げることがあり
その菌膜の材料と反応するような
ナノ粒子の材料を選択する事ができれば、
細菌は組織上に個別に露出する事になり、
薬効を高められる可能性があります。
(参考文献(1) Fig.4cより)
また薬剤は菌膜、粘膜、あるいは血液中の
細胞外酵素によって分解されることがありますが、
そうした分解をナノ粒子で覆うことによって
低下させる事ができる可能性があります。
(参考文献(1) Fig.4dより)
//細胞特異的輸送系統の観点//ーーーーーーーー
--
例えば、iPS細胞に代表されるような
体細胞をナノ粒子キャリアとして使い
その細胞に細菌やウィルスに結合するような
タンパク質を装飾因子として形成します。
その時に細胞ですから
細胞内に取り込むエンドサイトーシスの機序があります。
そのエンドサイトーシスによって
細菌やウィルスをナノ粒子中に取り込み
そこで薬効を発揮することで
効果が上がる可能性があります。
つまり、今まではナノ粒子中の薬剤を
有効に放出させる事に焦点を当てていましたが、
逆に、ナノ粒子の中に病原体を取り込んで
攻撃するという方法も考えられます。
これは細胞自身をナノ粒子キャリアとして使った場合
有効にできる可能性があります。
--
ーーーーーーーー
以上です。
(参考文献)
(1)
Ameya R. Kirtane, Malvika Verma, Paramesh Karandikar, Jennifer Furin, Robert Langer & Giovanni Traverso
Nanotechnology approaches for global infectious diseases
Nature Nanotechnology (2021)
(2)
Wikiepdia:Lower respiratory tract infection
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
日本でも医療従事者の方を優先にワクチン接種が行われています。
最近、ワクチンの接種状況においてニュースになる事はありませんが、
厚生労働省の公表によると3/23時点で
699126人の方が一回目の接種を終え、
31756人の方が二回目の接種を終えている状況です。
1日数万人のペースで行われていますが、
全人口の0.55%であり
仮に55%の方の接種をするためには
今の100倍の規模で行う必要があります。
現時点で接種を進めている中で生まれた課題などを抽出して
今よりも少なくとも数十倍以上の規模で行う必要性を考えた時に
どの様な手続きで行う必要があるか？
ということになります。
--
一方、イスラエル、イギリス、アメリカの接種率は
日本に比べると高いので早く集団免疫を手に入れることができますが、
日本としてはそういった国のワクチン接種の公表されている疫学データを
しっかり分析しながらワクチン接種を進めていく必要があります。
効果がある程度の読めれば、医療体制だけではなく
社会経済の先行した対策の準備や予測にも貢献すると考えられます。
ーーーーーーーー
Jocelyn Keehner, Lucy E. Horton, M.P.H. Michael A. Pfeffer,
(敬称略)ら、アメリカ合衆国
Shmuel Benenson, Yonatan Oster, Matan J. Cohen,
(敬称略)ら、イスラエル
William Daniel, Marc Nivet, John Warner,
(敬称略)ら、アメリカ合衆国
複数の医療研究グループが各国で先行して接種が進められている
医療従事者の方のワクチン接種における最新の疫学データを
The New England Journal of Medicineの
Correspondenceに2021/3/23日付で報告されています(1-3)。
本日はその内容のデータを中心に
読者の方と情報共有したいと思います。
日本だけではなく世界の今後の医療、社会経済の準備
予測に役に立てていただければと考えています。
ーーーーーーーー
//結果概要//ーーーーーーーー
mRNAのワクチンの予防効果は
89～98%程度であると考えられます。
ただしワクチン接種後には無症状の方が増えていて
陽性を拾い切れていない可能性もあります。
ーーーーーーーー
//アメリカ合衆国、カリフォルニア州のデータ//ーー
(参考文献(1)参照)
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(場所)
University of California, San Diego (UCSD)
University of California, Los Angeles (UCLA) health systems
-----
(ワクチンの種類)
ファイザー、ビオンテック社製
mRNAワクチンBNT162b2であると考えられる(4)。
-----
(期間)
2020/12/16～2021/2/9
-----
(人数)
36659人:1回接種/28184人:2回接種
-----
(結果)Table 1より
左から：感染者数/PCR検査数/総人数/PCR試験陽性率(%)/感染率(%)
-
<1回目接種後>
1-7日： 145 5794 35673 2.50 0.41
8-14日：125 7844 34404 1.59 0.36
15-21日：57 7958 32667 0.72 0.17
21-日； 15 4286 32327 0.35 0.05 (2回目未接種)
<2回目接種後>
1-7日： 22 5546 23100 0.40 0.10
8-14日： 8 4909 16082 0.16 0.05
15-日: 7 4167 14990 0.17 0.05
⇒
1回目接種から21日間経過した後、
2回目接種を受ける前でも疫学的には優位に感染率が下がっています。
2回目接種を受けて1週間、1回目接種から1か月後には
感染率は有意に下がり、0.05%、1万人あたり5人。
もし、日本の全員が接種したとすると
今の感染状況は1日1000人くらいなので
接種後1-7日の感染率をコントロール群とすると
おおよそ115人となります。
感染対策を緩めて仮に5倍の人が感染するような
社会的対策にすると574人となります。
但し、逃避変異が入るとこの数字は変わると思います。
接種後1-7日の感染率をコントロール群とすると
ワクチンの予防効果は89%となります。
ーーーーー
//イスラエルのデータ//ーーーーー
(参考文献(2)より) Table 1より
--
(場所)
Hadassah Hebrew University Medical Center (HHUMC)
--
(ワクチンの種類)
ファイザー、ビオンテック社製
mRNAワクチンBNT162b2
--
(人数)
6680人
--
(期間)
2020年12月20日～2021年1月31日
--
(結果)
左から：感染者数/PCR検査数/総人数/PCR試験陽性率(%)/感染率(%)
(1回目接種日から)
1-7日： 50 1152 5297 4.34 0.94
8-14日： 47 1215 5247 3.87 0.90
15-21日：29 1126 5200 2.58 0.56
22-28日： 4 78 300 5.13 1.33 (2回目未接種)
29-35日: 0 17 116 0.00 0.00 (2回目未接種)
36-42日: 0 14 154 0.00 0.00 (2回目未接種)
43-49日: 1 6 10 16.67 10.00 (2回目未接種)
(2回目接種日から)
1-7日： 7 607 4864 1.15 0.14
8-14日： 3 434 4934 0.69 0.06
15-21日： 2 295 4793 0.68 0.04
22-28日： 4 151 4069 2.65 0.10
⇒
ワクチンの効果が有意に出るのは
2回目接種後、1週間程度(1回目接種から1か月程度)。
1回目接種から1-7日をコントロール群とすると
ワクチンの予防効果は94.6%となります。
この値はカリフォルニアの89%よりも高くなっています。
ただし、22-28日のデータで計算すると
ワクチンの予防効果は89.6%となります。
おおよそ90%程度と評価できます。
ーーーーー
//アメリカ合衆国、テキサス州のデータ//ーー
(参考文献(3)より)
--
(場所)
University of Texas Southwestern Medical Center (UTSW)
--
(時期)
2020年12月15日～2021年1月28日
--
(人数)
13708人
--
(ワクチンの種類)
BNT162b2 vaccine (Pfizer–BioNTech)
mRNA-1273 vaccine (Moderna)
のいずれか
--
(結果) Figure1A
左から：感染者数/対象人数/感染率
ワクチン未接種: 234 8969 2.61
1回接種： 112 6144 1.82
2回接種: 4 8121 0.05
⇒
ワクチンの予防効果は未接種群を比較対象とすると
98.1%となります。
カリフォルニア、イスラエルのデータと比べると
高いデータになっています。
この比較は全く接種していない群との比較であり
他の二つは接種後一週間以内を比較群としているので
その点が異なります。
--
参考文献(3)Figure1Bからわかるように
ワクチン接種開始から1か月程度で
1日に確認される感染者が減り、
1回目接種開始から2か月後には
1日の感染確認が0-2人で推移しており、
疫学的に感染を制御できていると評価できます。
ーーーーー
以上です。
(参考文献)
(1)
Jocelyn Keehner, M.D. Lucy E. Horton, M.D., M.P.H. Michael A. Pfeffer, M.D Christopher A. Longhurst, M.D. Robert T. Schooley, M.D.Judith S. Currier, M.D.Shira R. Abeles, M.D. Francesca J. Torriani, M.D.
SARS-CoV-2 Infection after Vaccination in Health Care Workers in California
The New England Journal of Medicine March 23, 2021
(2)
Shmuel Benenson, M.D. Yonatan Oster, M.D. Matan J. Cohen, M.D., Ph.D. Ran Nir-Paz, M.D.
BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine Effectiveness among Health Care Workers
The New England Journal of Medicine March 23, 2021
(3)
William Daniel, M.D. Marc Nivet, Ed.D. John Warner, M.D. Daniel K. Podolsky, M.D.
Early Evidence of the Effect of SARS-CoV-2 Vaccine at One Medical Center
The New England Journal of Medicine March 23, 2021
(4)
Dagan N, Barda N, Kepten E, et al.
BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting.
N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2101765.
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
国際連合が定める持続可能な開発目標
(Sustainable Developement Goals:SDGs)の目標カテゴリの中に
「目標3:すべての人に健康と福祉を」
この項目があります。
これは医療と関わる事ですが、
SDGsの大きな指針としては
「誰一人取り残すことのない社会」というのがあります。
極めて高い透明性と理想を
世界を代表する機関(国際連合)が明確に示すことは
大きな意義があると考えています。
目標3の達成のためには
「高度な医療を誰でも受けられる社会」というのが必要です。
今、新型コロナウィルスのパンデミックにおいて
持続可能な開発目標に対する進捗は
一部後退しているという見方があります。
そうした中で、これから2030年までの9年間(行動の10年として)
どのようにこれらの目標に向かって進んでいくのか、
国際的に強く試されているとも考えられます。
ーー
新型コロナウィルスで目標3、
あるいは「誰一人取り残すことのない社会」を達成するためには
一つは社会的な感染対策による経済的な支援は必要です。
そして大きな項目として当然ながら医療があります。
この1年間、不完全ではありながらも
医療従事者や医療研究グループの方の献身によって
多くの命が救われ、一部効果的な薬剤もリパーポスとして
選び出すことに成功しています。
さらに近年の技術革新によって
新型コロナウィルスの対して有効性が高く
かつ安全性の面で許容できるワクチンが
今までの歴史では考えられないような速度で
開発、治験、承認を終え、接種が進められています。
そうした中で新型コロナウィルスにおける社会的なリスクは
段階的に下がっていく事が推測されますが、
以前として感染される方は多く、
逃避変異系統などの存在により、完全に国際社会として
制御できるレベルになるかというのは不透明です。
新型コロナウィルス感染症において
「誰一人取り残すことのない社会」を達成するためには
医療としてはワクチンに加えて治療薬の開発も急務です。
そして最も難しい問題と考えられるのが
「後遺症」です。
日本、アメリカ、イギリスも含め
世界には軽度なものも含めれば
何らかの後遺症を背負いながら生活されている方が多くいます。
現状において、急性期で入院されている方の治療が優先されますから、
後遺症に対する治療は十分ではないと考えられます。
後遺症に対する医療体制を段階的に整えていく中で
筆者も含め科学的な立場の人においては
後遺症治療に向けた科学的な知見を先行して
継続的に社会に提供、共有していく必要があります。
筆者は新型コロナウィルス感染症において
後遺症は最後まで残る最も難しい医療的な問題だと思っています。
新型コロナウィルスは国際社会全体で共通の問題ですから
治療が難しいと考えられる後遺症に対して
様々な知的資産を共有する必要があると考えられます。
ーーーーーーーー
Ani Nalbandian, Kartik Sehgal(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは
後遺症(Post-acute COVID-19)に対して
背景、定義、疫学、病理、臨床症状、治療管理など
様々な観点で詳しく包括されています(1)。
本日はその内容の一部について
読者の視点を追記しながら読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー
//背景//ーーーーー
-----
新型コロナウィルスは発症急性期を過ぎた時期
あるいはその後、長期間にわたって
多くの臓器系統に影響を与える事が
基礎医学的にも臨床医学的にも示されています(2)。
-----
感染が広がった初期の報告では
・倦怠感・呼吸困難・肺の痛み・認知機能低下・関節痛
これらにより生活の質が低下することが報告されています(3-5)。
-----
それらの原因は未知の部分も残されています。
考えらえる要因としては
・細胞(組織)の損傷：異常な免疫機能による
・循環器の異常：血栓、内皮の損傷など
これらが考えられます(6-8)。
-
細胞が損傷すれば、該当する組織、臓器の機能低下が
直接的に引き起こされるだけではなく
ダメージに応じて免疫機能が惹起されるため
慢性化、程度によりバランスが崩れ
血管を通じて全身に悪影響を及ぼす可能性も考えられます。
-
循環器に異常が出れば、酸素や栄養素などの
身体全身への供給が滞るだけではなく
臓器からの老廃物の排出にも影響が出ます。
また、血液から尿の体外への排出において重要な腎臓は
糸球体の血液から尿路の境界で老廃物の仕分けを行う際に
非常に大きなエネルギーを必要とするため
循環器を通した酸素や栄養素の供給が非常に重要になります。
従って、血管に異常が生じると
動脈や静脈などによる循環に支障をきたすだけではなく
尿や便などによる老廃物の排出にも影響を与える可能性が考えられます。
-----
上述した倦怠感などに代表される後遺症は
同じコロナ系感染症であるSARS, MERSでも確認されています(9-15)。
-----
これら急性期から慢性期にかけた後遺症の治療においては
「エビデンスベース」で分野横断的な医療研究チームによって
トランスレーショナル医療を考えていく必要があります。
従って、トランスレーショナル総合医療の実現が必要です。
また、新型コロナウィルスは社会問題の中核ですから
最後まで残ると考えられる後遺症に対する研究優先度を
高める必要性もあります。
「エビデンスベース」とは疫学的な分析もあります。
筆者が考えるのは「バイオマーカー」などによる個別の分析です。
例えば、特定のサイトカインやタンパク質が
異常に上昇しているのが液体生検から確認できるから
その異常な数値をまずは医療介入によって適正に戻しましょう。
その後、診察などによって臨床症状を確認しましょう。
このようなプロセスです。
ーーーーー
//後遺症の定義、分類//ーーーーー
--
(後遺症(Post-acute COVID-19)の定義)
発症から3,4週間を超えても以前存在する症状(16,17)。
参考文献(1)Fig.1によれば
鼻咽頭の新型コロナウィルス量は
おおよそ4週後にはPCR検査で検出できない程度の
ウィルス量まで下がることが想定されています。
ただし、それ以降にウィルス量が完全にゼロになるか
どうかはわかりません。
ウィルス量が十分減少した状態においても
なお体に残る臨床症状に対して後遺症と定義します。
--
(後遺症の分類)
①:発症から4-12週の間の症状
②:12週を超えても続く症状
このようになっています(17,18)。
12週で区切るのは、症状が段階的に弱まり、
それ以降には許容できる日常生活が送れる方が
一定割合いることを想定していると考えています。
ーーーーー
//後遺症の臓器別の症状//ーーーーー
-----
(肺)
<共通してみられる症状>
呼吸困難、運動機能低下、低酸素状態
-
<疫学>
肺の呼吸困難は後遺症の症状の中で最も共通して見らえる症状。
60-100日間の追跡評価で42-66%の人が経験(3,41-43)
※診断のための評価指標としては6分間の歩行距離があります。
そのうち6.6-6.9%の人は酸素補充が必要です(41)。
-
肺の周辺の毛細血管、血管の血栓は
新型コロナウィルス患者の20-30%の頻度で確認されています(55-59)。
これは重症化の割合の1-10%を超える割合になっています(60,61)。
このような血管の異常は後遺症の共通的な症状である
呼吸困難と関係している可能性が考えられます。
-
<病理、病態生理学>
〇ウィルス依存、非依存機序
これら両方で肺胞の内皮、上皮組織障壁の崩壊が起こる。
・骨髄性免疫細胞の単球、好中球の組織内侵襲
・肺胞内部へのタンパク質が滲出(組織の崩壊による浸透率の上昇)
これらはARDSの病理と類似する(44)。
・肺胞における病巣部の組織的な線維組織増殖、拡散様の損傷
これらが新型コロナウィルス患者の解剖結果によって確認(45,46)。
これはARDSの病因と一致する(47,48)。
このような肺胞組織を線維化させた原因物質は
サイトカインIL-6, transforming growth factor-β
これらが挙げられ肺線維症の発展を暗示します(6,49-51)。
この線維症によって細菌のコロニーや2次感染を
引き起こしやすくするかもしれません(52-54)。
-
<その他>
ガス交換などの拡散能力の低下
肺の機能低下
胸部すりがらす陰影
線維性変化(細胞が損傷して組織が線維化する)
-
<管理、評価>
パルスオキシメーターによる血中酸素濃度の計測
しかし、まだそれが管理に適しているという科学的な証拠は
まだ示されていない状況です(62,63)。
6MWTs：6分間歩行テスト
PETs,CT(胸部画像診断)
専門家は6か月、12か月後の定期的なCT検査を推奨しています(64)。
コルチコステロイドによる治療は利益があるかもしれません(65)。
上記、病理生態学で示されたように肺胞の線維化を防ぐための
抗線維治療の治験が新型コロナウィルス発症後の
肺線維化治療に対して行われているところです(66)。
-----
(血液)
<疫学>
後遺症患者の5%以下で血栓閉栓症、症例が確認
感染による重度な炎症状態の期間は不明
-
<病理、病態生理学>
炎症、血栓の亢進状態による(67,68)。
血栓性炎症の原因
・血管内皮の損傷(69-71)
・補償的な活性化(72-74):他の因子により炎症が惹起
・血小板の活性化、血小板-白血球(免疫細胞)の相互作用(75-77)
・好中球細胞外捕獲(73,78,79)
⇒好中球から伸びたDNAがウィルスと結合する
・向炎症性サイトカイン(80)
・血液内凝固作用の異常(81)
・低酸素状態(82)
これらは血栓性微小血管症候群の生体病理学と類似します(83)。
-
<治療、管理>
経口による抗凝固剤、低分子量ヘパリン
ただし、出血のリスクもあるため
リスクとベネフィットの天秤にかける必要があります。
一つはどれくらいの期間使用するか？
その他、癌などの併存症、血液のDダイマーレベルなどを考慮(86-88)。
現在進められている治験(84,85)。
NCT04508439,
COVID-PREVENT (NCT04416048),
ACTIV4 (NCT04498273)
PREVENT-HD (NCT04508023)
-----
(心臓)
<継続的な症状>
動悸、呼吸困難、肺の痛み
-
<長期間の後遺症の症状>
心臓組織代謝需要の上昇(エネルギー不足の懸念)
心筋組織の線維化、損傷(心臓MRIで検出可能)
不整脈、頻脈、自律神経機能障害
-
<治療、管理>
心エコー図、心電図など
-----
(神経精神)
<臨床症状>
倦怠感、筋肉痛、頭痛、自律神経障害
認知機能障害(Brain fog)
-
<疫学>
不安、うつ、睡眠障害、PTSD(心的外傷後ストレス障害)
新型コロナウィルス急性期を過ぎた方で
30-40%で報告されます。
これはMARS, SARSなどの他のコロナ系のウィルス感染と類似。
⇒
疫学的に神経精神の症状を示す人は多いので
後遺症の治療において脳神経系への作用、病理、治療について
考える事は非常に重要な位置づけになります。
-
<病理>
機械的(物理的には)以下のように多様である。
〇免疫制御不全〇組織の炎症〇微小血管の血栓
〇薬物の副反応、医原性効果
〇感染における心理的な影響
⇒
従って、液体生検による検査、画像診断
薬物治療の調整、心理的ケアなど
総合的にバランスのとれた治療が必要になります。
-----
(腎臓)
<傾向>
新型コロナウィルス感染急性期の間に
急性腎障害の解消はほとんどの患者で実現されます。
ただし、推定糸球体ろ過量(eGFR)の減少が
6か月後の追跡調査で報告されています。
eGFR:腎臓(糸球体)が血液中からの老廃物を尿管へ排出する能力
-
<疫学>
COVID-19-associated nephropathy(COVAN)
新型コロナウィルスに関連した腎障害は
アフリカ系民族の方で遺伝子的に生じやすいことが
報告されています(19)。
-
<治療>
すでに腎障害を併発している新型コロナウィルスからの回復者
においては急性腎障害の胃腸の為の早期、綿密な追跡調査は
利益を有するかもしれません。
-----
(内分泌系)
<臨床症状>
ホルモンなどの内分泌系の異常が後遺症に出ることで
糖尿病、亜急性甲状腺炎、
骨の脱塩(骨の生成、吸収の恒常性擾乱)
これらに繋がる、もしくは悪化させるかもしれません。
--
<治療>
〇2型糖尿病のリスク因子がない中で新たに
新型コロナウィルス発症によって生じた方
〇視床下部-下垂体-副腎軸(HPA axis)の信号伝達抑制
〇甲状腺機能亢進症
これらの異常が見られる方に対しては
適切な検査、診察、内分泌学に基づく治療が必要です。
⇒
HPA axis, 甲状腺は食欲、睡眠、情動などから
代謝、心臓機能調整、免疫など生理の基礎的なところまで
心、身体の機能維持、制御の中核をなす部分です。
因果がどこにあるのか？この見極めが必要です。
つまり身体の組織が物理的に炎症が起こっているから
これらのホルモンバランスが崩れているのか？
それとも体の治癒状態は許容範囲にあるけど、
これらのホルモンバランスが依然、異常状態にあるのか？
ということです。
しかし、検査の結果、内分泌系に異常があるのであれば
その結果としてそれに関わる心身の異常がある
ということは推定する事ができます。
-----
(胃腸、肝臓)
<生検分析>
鼻咽頭のスワブテストで陰性の方においても
継続的に便にウィルスが検出されることがあります。
⇒
腸にはACE2受容体が比較的多く検出されていますが、
直接的な腸への感染によるものか？という視点があります。
(参考文献(20) Fig.1aより)
-----
(多系統炎症性症候群(MIS-C))
<診断基準>
21歳以下
熱、炎症マーカー上昇、多臓器不全、
新型コロナウィルス感染中、もしくは最近感染
他の考えられる診断を排除できる
--
<疫学>
典型的には7歳以上の子供
アフリカ、アフリカ系アメリカ、ヒスパニック系の方は
罹患ケースが少ない傾向にあります。
--
<臨床症状>
冠動脈瘤(川崎病様)、
神経症状(頭痛、脳症、脳卒中、てんかん)
-----
(参考文献(1) Box1より)
ーーーーー
//後遺症の疫学//ーーーーー
-----
(各国の調査結果の総括)(3,21-26)
後遺症で1つの症状以上が存在:32.6%～87.4%
※イタリアの143人規模の2か月間調査では87.4%の方が該当
-
倦怠感：34.8%～64%
呼吸困難：11.1%～43.4%
神経精神に関しては十分に調査されていません。
-
(参考文献(1) Table.1より)
-----
日本では後遺症の発症においては
軽症で済む傾向にある若年女性でも比較的多く診られます。
一方、海外では急性期の新型コロナウィルス感染症において
人工呼吸器、集中治療を必要とする中等症、重症の方のほうが
回復後、後遺症に該当する症状が継続的に現れやすい
傾向にある事が示されています(5,23,25)。
ーーーーー
//病態生理学//ーーーーー
-----
(急性期の病態生理学)
〇直接的なウィルス毒性
〇内皮の損傷
〇微小血管の損傷
〇免疫系統の制御不全
〇炎症状態の亢進
〇血栓閉栓症の悪化
--
〇ACE2経路の異常
ACE経路とバランスが保たれています。
アミノ酸、ペプチドなどいくつかの物質をへき開する能力があり
細胞膜を通したこれらの物質の通過などに関係していると考えられます。
マウスの例では血糖値の制御に関わっているという報告もあります(89,90)
--
これらの要素が想定されています(2)。
-----
(SARS, MARSとの比較)
前述したように過去に流行したSARS-CoV-1, MARSの罹患者の
後遺症と新型コロナウィルス(SARS-CoV-2)の後遺症との
類似性が確認されています。
-
遺伝子的な類似性：
SARS-CoV-1:79%
MARS-CoV:50%
(27,28)
-
細胞感染のためのエントリー受容体(ACE2)
新型コロナウィルスとSARS-CoV-1は同じ。
しかし、新型コロナウィルスの方がACE2の
受容体結合面(RBD)との親和性が高い可能性があります。
また宿主細胞との融合の際にそこから放出される
タンパク質分解酵素が新型コロナウィルスの
Sタンパク質の構造の方が有効に働く可能性があります(29,30)。
S1-S2へき開面が有効に切断され、
新型コロナウィルス株は有効に細胞膜と融合し
エンドソームを通じて細胞内に侵入する事が可能です。
-----
(後遺症の病態生理学)
〇ウィルス特異的な変化
〇急性感染に反応した免疫機能の惹起、組織の炎症、損傷
〇重度の症状によるダメージ、想定される後遺症
これらが挙げられてています。
特に3番目の重症時集中治療後の症状
(Post-intensive care syndrome)
これに関しては従来から知られており、
その症状は身体的、認知的、精神的なものがあります(31-35)。
この病理学的な原因としては
微小血管の血栓などによる虚血、内皮の損傷、流動性低下
または代謝機能の改変などが挙げられています(35)。
--
また重い症状の集中治療の後には
微生物などによる他の感染症を引き起こしやすいことが懸念されます(36-40)。
ーーーーー
以上です。
※心臓、神経精神、腎臓、内分泌、胃腸、肝臓、多系統炎症性症候群
これらの後遺症の疫学、病理、管理、治療については
追記の余地があるため、後日内容を補充する予定です。
(参考文献)
(1)
Ani Nalbandian, Kartik Sehgal, Aakriti Gupta, Mahesh V. Madhavan, Claire McGroder, Jacob S. Stevens, Joshua R. Cook, Anna S. Nordvig, Daniel Shalev, Tejasav S. Sehrawat, Neha Ahluwalia, Behnood Bikdeli, Donald Dietz, Caroline Der-Nigoghossian, Nadia Liyanage-Don, Gregg F. Rosner, Elana J. Bernstein, Sumit Mohan, Akinpelumi A. Beckley, David S. Seres, Toni K. Choueiri, Nir Uriel, John C. Ausiello, Domenico Accili, Daniel E. Freedberg, Matthew Baldwin, Allan Schwartz, Daniel Brodie, Christine Kim Garcia, Mitchell S. V. Elkind, Jean M. Connors, John P. Bilezikian, Donald W. Landry & Elaine Y. Wan
Post-acute COVID-19 syndrome
Nature Medicine (2021)
ーーーーーーーー
Division of Cardiology, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, USA.
Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA.
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.
Clinical Trials Center, Cardiovascular Research Foundation, New York, New York, USA.
Center for Outcomes Research and Evaluation, Yale New Haven Hospital, New Haven, Connecticut, USA.
Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Division of Nephrology, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Division of Endocrinology, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Department of Neurology, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Department of Psychiatry, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, and New York State Psychiatric Institute, New York, New York, USA.
Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA.
Division of Cardiology, Department of Pediatrics, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA.
Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA.
Division of Infectious Diseases, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Clinical Pharmacy, New York-Presbyterian Hospital/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Division of Rheumatology, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Department of Rehabilitation and Regenerative Medicine, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Institute of Human Nutrition and Division of Preventive Medicine and Nutrition, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
Division of Digestive and Liver Diseases, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian/Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA.
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いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
新型コロナウィルスでは全ての罹患者がそうではないですが、
一部の方において感染初期の段階でインターフェロンの
応答が遅れる事が確認されています。
Ⅰ型インターフェロンに関しては
抗ウィルス作用があるため、新型コロナウィルスが侵入したら
直ちにこのサイトカインが反応し、ウィルス株を損傷させて、
ウィルス量を減らすことに貢献すると考えられます。
従って、Ⅰ型インターフェロンの応答は重要で
参考文献(2) Fig.2の赤のラインで示されているように
このサイトカインの応答によって
発症した時に症状の程度に影響を及ぼすと考えられます。
例えば、初期のインターフェロンの応答が良ければ
参考文献(2) Fig.2aの緑のラインのように
ウィルス量の最大値、時間積分値を減らすことができるため
好ましいと考えられます。
従って、インターフェロンがどのような機序で
分泌が抑えられるか？
この機序について調査することは非常に重要です。
ーーーーーーーー
GuanQun Liu, Jung-Hyun Lee, Zachary M. Parker(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは
上述したインターフェロンの発現を抑える
新型コロナウィルスの生理機序に関して報告されています(1)。
本日は、筆者の視点に基づく追記をしながら
読者の方とその内容の一部について情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー
//重要な結果//ーーーーーーーー
--
新型コロナウィルスが細胞感染した後、
身体の自然な生理としてそのウィルスを免疫機能によって
除外するために細胞内にRIG-1受容体というたんぱく質が存在します。
このRIG-1はインターフェロンを産生するために働くと言われています。
このRIG-1の他に
Melanoma differentiation-associated protein (MDA5)が
インターフェロンの産生に関わるとされています。
このMDA5の機能が新型コロナウィルス(SARS-CoV-2)の
タンパク質分解酵素(パパイン様)によって構造変化し(de-ISGylation)、
機能が弱められる(Antagonized)事が確認されています。
-
参考文献(1) Fig.6cより
Anti-MDA5の有無でMDA5とISG15(インターフェロン誘発遺伝子)
の発現が2色化しています。
-
実際にRIG-1よりもMDA5のほうが
インターフェロン産生への依存性、正の相関が大きい
ことがデータとしてあります。
従って、MDA5の細胞内の機能を守ることはより大切になります。
(参考文献(1) Fig.1b赤色の比較)
ーーーーーーーー
//筆者の考察//ーーーーー
実際に疫学的なデータでは
インターフェロンの初期応答が良い人とそうではない人がいます。
例えば、インターフェロンの応答が
良い人と悪い人から細胞を取り出して、
新型コロナウィルスとパパイン様タンパク質分解酵素と
MDA5の反応について個別に調べる事が考えられます。
そう考える背景には補償的な経路も含めて
別の機序が存在する可能性があるからです。
それがもし存在すれば、
また別の治療戦略が生まれる可能性があります。
その様な視点に立てば、
インターフェロンの応答は重要な可能性が高いので
良い人と悪い人の最も感染リスクが高い組織の細胞を
それぞれ取り出して
新型コロナウィルスに感染させたときに
細胞内の応答はどうか？という視点があります。
細胞を多く使う、保護、保存などの利便性の観点から
iPS細胞技術などが利用できる可能性もあります。
ーーーーー
以上です。
(参考文献)
(1)
GuanQun Liu, Jung-Hyun Lee, Zachary M. Parker, Dhiraj Acharya, Jessica J. Chiang, Michiel van Gent, William Riedl, Meredith E. Davis-Gardner, Effi Wies, Cindy Chiang & Michaela U. Gack
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Nature Microbiology (2021)
(2)
Thiago Carvalho, Florian Krammer and Akiko Iwasaki
The first 12 months of COVID-19: a timeline of immunological insights
Nature Reviews Immunology (2021)
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
日本腎臓学会の2020年5月1日の声明によれば
新型コロナウィルスと急性腎障害の疫学的な関連において
新型コロナウィルス発症を引き金に急性腎障害が起こりやすい
という明確な科学的なデータ示されていない
とされています。
しかし、急性腎障害と新型コロナウィルスが
結果的に併存している状態での肺炎患者の死亡率は、
合併していない場合と比べて有意に高かったとされています。
一方、2020年10月15日に発表された国際的な合意声明によれば
新型コロナウィルスの感染後の腎臓の関与は
従来から考えられてきたよりもより共通的で
症状の重症化、あるいは救命に関わるとされています。
冒頭述べた急性腎障害発症のリスクについては
地域ごとにバラツキ、偏差があり疫学的に
明確に差異を示す証拠は同様にありませんが、
併存、合併も含めた新型コロナウィルスと急性腎障害の
病理学的な関連は多元的で、複雑である可能性が示唆されています(2)。
--
新型コロナウィルスにおいては
パルスオキシメーターによる血中酸素濃度のモニターをします。
血中濃度が下がってくれば救急車を呼ぶように指導されています。
従って、中等症、重症で入院される患者の少なくとも一部は
治療が行われる前に一時的に酸素不足に陥った可能性があります。
腎臓は酸素不足が起こった時に障害を起こしやすい臓器の一つであると考えられます。
ーーーーーーーー
Holger Scholz, Felix J. Boivin, Kai M. Schmidt-Ot(敬称略)ら
ドイツの医療研究グループは急性腎障害の病理と感受性について
詳しく総括されています(1)。
上述した新型コロナウィルスとの関連を踏まえ
筆者の視点で追記しながら、その内容の一部を
読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー
//概要//----------
急性腎障害の発症の原因は複数あると考えられています。
〇腎虚血
〇腎毒素への暴露
〇脱水
〇敗血症
これらを通じて組織が損傷し、遺伝子的に改変される
可能性が考えられています。
このような組織の損傷を示す組織形態的な改変は
エネルギーと酸素供給の間の繊細なバランスによって引き起こされます。
従って、新型コロナウィルス感染によって
肺の機能が損傷を受け、血中の酸素濃度が不足すると
腎臓のエネルギーと酸素のバランスが崩れる事が考えられ
機能に何らかの影響を与える可能性が考えられます。
腎臓の組織構造は
〇動脈、静脈などの血管(毛細血管、糸球体を含む)
〇尿管
〇皮質、髄質(腎乳頭、腎錐体、腎杯など)
これらがあります。
それぞれに多様な機能があり、機能を継続、
組織、細胞の恒常性を守るための代謝経路は異なります。
--
急性腎障害は腎臓酸素供給が損なわれる事と度々関連します。
なぜなら、全身に動脈を通して酸素を送り込む
心臓の出力の25%程度は腎臓に灌流されるからです(3)。
いくつかの腎臓の組織は酸素供給が不足した時に
補償的なシステムが働かず、嫌気性での代謝機能能力を
備えていないとされています。
従って、酸素の供給が滞ると、いくつかの腎臓の組織は
細胞サイクルが損なわれ損傷する事になります。
----------
//腎臓と酸素の関連//----------
腎臓は血管が皮質、髄質の中に多く張り巡らされていて
動脈から組織が栄養、酸素を取り込んで
静脈へ排出する経路において
血液を逆流させる事が必要になります。
そうした中で組織の微小な領域も含めれば
酸素濃度の偏差、バラつきが生じやすいとされています。
実際に参考文献(1)Box2の色で示されるように
血管、尿管の酸素分圧に各部位ごとに差があります。
腎臓の皮質であるS1, S2領域の組織、細胞は高い代謝レートがあり、
一定の酸素供給が必要であるとされています。
従って、血中が低酸素状態になると
腎臓の皮質は影響を受けやすいとされています。
----------
//腎臓と代謝//----------
腎臓は健常者、休息時においては臓器の中で最も高い
代謝レートを示すとされています(4)。
代謝レートが高い理由は腎臓の組織の細胞内の
ミトコンドリアの濃度が高いからです。
酸素の消費量と合わせて、心臓の次に高いとされています(5)。
腎臓は糸球体によって血液から老廃物を取り込んで、
尿管を通じて体外へ出すためのフィルターとして働きますが、
これらの機能を発揮するときに非常に多くのエネルギーを必要とします。
腎障害を持つ患者さんに対して透析をする場合
腎臓の一部の機能を医療介入によって肩代わりしますが、
患者さん自身のエネルギー消費が大きくなり
体重が減少する事があるため、食事管理などが大切になると考えられています。
また、透析に必要な機械的なエネルギーがどれくらいか？
このことが体内の腎臓で老廃物を仕分けする機能が
どれくらいエネルギーが必要かという一つの指針にもなると思います。
--
腎臓の尿細管の上皮細胞の中にあるミトコンドリアは
アミノ酸、ケトン体、グルコース、脂肪酸、クエン酸塩など
多くの栄養素を取り込みTCAサイクルを回して
細胞の恒常性を保っていると考えられます。
(参考文献(1) Fig.1より)
----------
//低酸素から急性腎障害への経路//----------
--
低酸素状態になると
低酸素誘発因子(HIF)活性化され
細胞核などにある遺伝子を装飾して遺伝子発現を改変します。
それにより低酸素状態に応じた細胞活動に変わります。
(参考文献(1) Fig.3aより)
--
腎臓の尿細管などにある細胞はミトコンドリアを多く含んでいますが、
酸素不足によりストレスを受けると
運動、機能の源になるエネルギー供給を担うATPが不足し
炎症性サイトカイン、免疫細胞を惹起させる
活性酸素(ROS)を上昇させます。
一方、ミトコンドリア内にある遺伝子も改変され
cGAS-STING経路を通じて自然免疫系統を活性化させます。
(参考文献(1) Fig.3cより)
----------
//急性腎障害と免疫系統の交差性//----------
急性腎障害を通じて上述したように免疫機能が惹起される
可能性が示唆されています。
一方で、免疫機能との関係は双方向性を持っていると考えられています。
例えば、骨髄性の樹状細胞、単球、好中球
リンパ系のT細胞、B細胞は急性腎障害の発展と関連があります。
また、マクロファージや制御性T細胞は
炎症した腎組織の修復や恒常性維持に関わっているとされています(6)
従って、新型コロナウィルスにより免疫機能のバランスが崩れれば、
腎臓にも影響を与える可能性が考えられます。
----------
以上です。
(参考文献)
(1)
Holger Scholz, Felix J. Boivin, Kai M. Schmidt-Ott, Sebastian Bachmann, Kai-Uwe Eckardt, Ute I. Scholl & Pontus B. Persson
Kidney physiology and susceptibility to acute kidney injury: implications for renoprotection
Nature Reviews Nephrology (2021)
(2)
Mitra K. Nadim, Lui G. Forni, Ravindra L. Mehta, Michael J. Connor Jr, Kathleen D. Liu, Marlies Ostermann, Thomas Rimmelé, Alexander Zarbock, Samira Bell, Azra Bihorac, Vincenzo Cantaluppi, Eric Hoste, Faeq Husain-Syed, Michael J. Germain, Stuart L. Goldstein, Shruti Gupta, Michael Joannidis, Kianoush Kashani, Jay L. Koyner, Matthieu Legrand, Nuttha Lumlertgul, Sumit Mohan, Neesh Pannu, Zhiyong Peng, Xose L. Perez-Fernandez, Peter Pickkers, John Prowle, Thiago Reis, Nattachai Srisawat, Ashita Tolwani, Anitha Vijayan, Gianluca Villa, Li Yang, Claudio Ronco & John A. Kellum
COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup
Nature Reviews Nephrology volume 16, pages747–764(2020)
(3)
Brezis, M. & Rosen, S.
Hypoxia of the renal medullaits implications for disease.
N. Engl. J. Med. 332, 647–655 (1995).
(4)
Wang, Z. et al.
Specific metabolic rates of major organs and tissues across adulthood: evaluation by mechanistic model of resting energy expenditure.
Am. J. Clin. Nutr. 92, 1369–1377 (2010)
(5)
Friederich-Persson, M., Persson, P., Hansell, P. & Palm, F.
Deletion of Uncoupling Protein-2 reduces renal mitochondrial leak respiration, intrarenal hypoxia and proteinuria in a mouse model of type 1 diabetes.
Acta Physiol. 223, e13058 (2018).
(6)
Kai Singbartl, Cassandra L Formeck, John A Kellum
Kidney-Immune System Crosstalk in AKI
Semin Nephrol. 2019 Jan;39(1):96-106
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
神経や身体のあらゆる疾患において免疫が関わっている
と言っても過言ではないと考えます。
血液、リンパ液、間質液などの体液に
免疫細胞やサイトカインなどの小胞が循環して
全身の健康、恒常性維持のために監視しています。
従って、新型コロナウィルスなどの未知のウィルスが体内に入ると
直ちに身体の免疫機能が反応する事になります。
新型コロナウィルスの治療や予防においては
〇ウィルスを体内に入れない
という事はもちろんのことですが、
〇ウィルスの数を増やさない
〇免疫機能を調整する
これらの事が求められます。
ただし、ウィルスの侵入によって
免疫機能が高められ、あるいはウィルス毒性によって
組織が炎症を起こすとそれを治癒するための
余分な免疫機能が必要になりますから
その中でどのように免疫機能を調整するか？
その点においては指針としても難しさがあります。
ーーーーーーーー
Maja Buszko, Aleksandra Nita-Lazar, Jung-Hyun Park(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは
上述した免疫の観点で新型コロナウィルスにおいて
これまで明らかになってきた部分において総括されています(1)。
2020年12月1日にアメリカの国立衛生研究所(NIH)と食品医薬品局(FDA)間で
行われたシンポジウムの会議報告書として示されています。
本日は筆者の視点を追記しながら
その内容の一部について読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー
//重症患者のリンパ系細胞の特徴//----------
ーー
(骨髄系免疫細胞)
血漿中樹状細胞、好塩基球量の低下、欠損
(リンパ系免疫細胞)
CD8+T細胞、γδT細胞量の低下
ーー
----------
//サイトカインの特徴//----------
IP-10 (CXCL10)の応答が
毒性の低い、従来のコモンコールドなコロナウィルス
と新型コロナウィルスでは異なる。
風邪ウィルスと呼ばれるコモンコールドコロナウィルスでは
感染後、急激に上昇し、その分泌は一時的です。
新型コロナウィルスの場合は
長い時間IP-10の分泌が続くとされています。
このIP-10は免疫細胞を引き寄せる働きがあります。
従って、IP-10が多く発現されている組織においては
それに応じて多くの免疫細胞が引き付けられていることが考えられます。
上述したように重症の患者さんの場合は
免疫細胞が歪められている可能性があるので
偏った形で炎症組織などに
免疫細胞が引き付けられている可能性が考えられます。
このIP-10はインターフェロンに依存して発現されているわけではなく、
新型コロナウィルスに依存して発現されている可能性が指摘されています。
--
シンガポールの研究では
無症状患者と症状を示した患者の
サイトカインの応答の違いを調べたところ
IL-2とIFN-γの発現量が高い群において
無症状の患者が多かったことが示されています。
実際にIFN-γの初期応答が悪いことと
重症化の関連性が指摘されています。
一部の患者ではIFNの働きを阻害すると考えられる
自己抗体が存在している事が確認されています(2)。
--
一方、新型コロナウィルスの発症によって
NF-κBとタイプⅡのインターフェロンの発現の
活性化が確認されています。
タイプⅠのインターフェロンが弱く
タイプⅡのインターフェロンが強いと
症状が悪化する可能性が考えられます。
----------
//リンパ球の交差性//----------
--
新型コロナウィルスが流行する前に集められた血漿を分析した結果、
リンパ系免疫細胞CD4+T細胞においては
新型コロナウィルスに反応性を示す表現型(エピトープ)
を持つ細胞が半分程度(40-60%)の人で見らえています。
しかし
〇スパイクタンパク質以外に反応
〇コモンコールドコロナウィルスに強く反応
〇主に記憶型CD4+T細胞
これらであることが示されています。
従って、その反応性は強いわけではないということです。
--
----------
//子供のリスク//----------
子供においては日本では症例がないものの
川崎病様のmultisystem inflammatory syndrome
が確認されています。
ウィルスの侵入によって
骨髄系、リンパ系ともに多くの免疫細胞が惹起され
NK細胞やT細胞においては
細胞傷害性信号により組織の炎症につながります。
液性免疫系統のB細胞では自己抗体を発現する事によって
同様に組織の炎症に繋がっています。
(参考文献(1) Fig.2より)
これらの事から子供の場合は
全体的な免疫機能の異常な活性により炎症が起きている
可能性が考えられます。
----------
//後遺症に関して//------
--
後遺症がなぜ生じているか？
それについては現在調査中であると考えられますが
一つの可能性としては自己免疫疾患様であるということです。
例えば、3つの仮説が提唱されています(3)。
--
〇分子擬態(molecular mimicry)
自己抗原とウィルスの抗原の類似性によって
身体の免疫機能が惹起されることです。
自己抗原は血中に存在するタンパク質ですが、
ウィルス抗原と身体が勘違いすることで
自己抗原に対して抗体を産生するようになり
それによって細胞の機能が歪められる可能性があります。
--
〇ウィルスのスーパー抗原
T細胞の表現型を強く変えるスーパー抗原により
その機能が強く歪められます。
様々な形態が考えられますが
構造的な観点としては
T細胞の表面の機能を決める受容体にタンパク質が結合して
その機能を活性化させるときに
スーパー抗原によってその結合親和性が高められてしまう可能性です。
--
〇リンパ球の細胞死と自己反応性を持つリンパ球産生
リンパ球の機能が歪められる事により
正常な組織も攻撃してしまうような
リンパ球表現型が勢力を増す可能性です。
実際に自己反応性を持つB細胞が重症の患者さんで確認されてます。
これは濾胞性ではなくリンパ節外の血漿中などで
発展した可能性が表現型分析から考えられ
ウィルス株自身を認識するToll様受容体(TLR7)などが
表現型分析で確認されています。
自己免疫疾患の一つであるSLE(全身性エリテマトーデス)でも
同様のB細胞表現型発展が確認されています(4-6)。
--
従って、今後、日本も含めて世界で
新型コロナウィルスの後遺症の治療と向き合っていく必要がありますが、
自己免疫疾患との共通性を認識しながら、
今までの自己免疫疾患に対する
医療の利用可能性を視野に入れながら
継続的により良い医療提供体制を整える事が
社会として求められます。
------
//治療において//----------
--
IL-6阻害薬(トシリズマブ)などの治療において
一定の奏功が得られていますが、顕著ではなく
薬剤投与からの期間であったり
そのタイミングなどが重要だと考えられます。
また、 JAK経路阻害薬であるバリシチニブと
抗ウィルス薬であるレムデシビルの併用による
治療実績もありますが
抗ウィルスに必要な
インターフェロン、IL-12などのサイトカインの
機能を抑制してしまう副反応があり、
投薬に関しては状況に応じた判断が求められます。
--
----------
以上です。
(参考文献)
(1)
Maja Buszko, Aleksandra Nita-Lazar, Jung-Hyun Park, Pamela L. Schwartzberg, Daniela Verthelyi, Howard A. Young & Amy S. Rosenberg
Lessons learned: new insights on the role of cytokines in COVID-19
Nature Immunology (2021)
(2)
Bastard, P. et al.
Science https://doi.org/10.1126/science.abd4585 (2020)
(3)
Wucherpfennig, K. W. J.
Clin. Invest. 108, 1097–1104 (2001).
(4)
Woodruff, M. C. et al.
Nat. Immunol. 21, 1506–1516 (2020).
(5)
Jenks, S. A. et al.
Immunity 49, 725–739.e6 (2018).
(6)
Nehar-Belaid, D. et al.
Nat. Immunol. 21, 1094–1106 (2020).
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
新型コロナウィルスが2020年の遺伝子的な進化において
初めはD614系統が主流でしたが
2020年3月の以前にヨーロッパでG614系統と呼ばれる
感染力の高いウィルス系統に変異して
それから3か月後の6月の時点では
世界のほとんどの地域でG614系統のウィルスになっています。
(参考文献(2) Fig.3より)
実際にそのように勢力が大きく変わったことから
D614系統に比べて感染力が強いという事は疫学的に示されます。
ーーーーーーーー
Jun Zhang, Yongfei Cai, Tianshu Xiao(敬称略)ら
医療研究グループは新型コロナウィルスD614系統とG614系統の
細胞感染に関わるSタンパク質の構造を低温電子顕微鏡で
詳しく調査されています(1)。
本日は筆者の視点を追記しながら
その内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。
ーーーーーーーー
//感染力が高まったと考えられる原因//ーーーーーー
新型コロナウィルスが体内で増殖するためには
細胞に侵入して、そこでRNAを増殖させる必要があります。
その細胞に侵入するときにはACE2という細胞表面受容体に
新型コロナウィルスのスパイク(Sタンパク質)のRBD位置が
最初に結合する必要があります。
その受容体結合面(Rececptor binding domain:RBD)は
3量体からなっており、それぞれのドメインにおいて
up, intermediate, down conformation
という3つの状態を取ることができます。
upではRBDが押し上げられて突出した状態になっています。
(参考文献(1) Figure S9の赤の構造)
down配座(参考文献(1) Figure S9の青の構造)
ではRBDがタンパク質の構造の中に埋没した状態になっているため
有効にACE2受容体に結合することができません。
--
このような配座(3次元結合状態)の状態変化の鍵を握っているのが
Sタンパク質構造中のFPPRドメインです。
(参考文献(1) Fig.3 桃色の部分)
RBDは3量体だから3つセットで形成されていますが、
そのうち図の下側のRBDにおいて
downとup配座の構造比較がされています。
この図の下段の左2つのRBD downの配座とupの配座を見比べると
残基862,823のFPPRの構造が大きく変化していて
open配座では架橋が取れて大きく開放された状態になっています。
--
FPPR(fusion peptide proximal region)の中に
リジン残基(K854)という構造がありますが、
up配座をとる(G614系統)とclose配座を取る(D614系統)
これらの構造比較が拡大図として示されています。
(参考文献(1) Fig.4より)
半透明の黄色の部分がD614系統
緑と紫がG614系統
これらが図の中で重ねられています。
このK854というのはFPPRドメインの中の残基ですが、
変異の元となっている614残基との位置の評価を行うと
その距離が変わっていることがわかります。
緑と紫の距離が半透明の黄色の間隔よりも大きくなっています。
これはおそらく配座を変える事と関係していると思います。
実際に過去の報告で614と854の間の塩による架橋が
切断されて、up配座になることが示唆されています(3-5)。
--
参考文献(1) Fig.S2で示されているように
細胞との融合活性がこれらの系統で大きく変わらないことから
この変異によって感染力が強まった原因は
おそらくRBDの配座の状態が変わったことが大きい
と筆者は評価しています。
--
しかし、Jun Zhang, Yongfei Cai(敬称略)らは
実際にRBDが露出している事よりもCTD2、630ループなど
周りの構造による固定によって3量体構造が安定する事が
感染力を挙げたと結論付けています。
実際にはG614系統で確認されているように
3量体のうちDownとup配座が両方存在して、
それらが構造的に安定であることが重要だということです。
ーーーーーー
//追記//ーーーーーー
イギリス、南アフリカ、ブラジル、アメリカ(カリフォルニア)
で確認されている変異系統全てにD614Gの変異が入っています。
(参考文献(1) Table S3より)
Jun Zhang, Yongfei Cai(敬称略)らは
結びの所で「変異レートが低い」とされていますが、
筆者の視点ではそれ以外の可能性として
D614Gという構造が感染性を決める上で非常に重要な構造で
それ以外の構造をランダムな変異で取った時には
有効に増殖しないために自然淘汰(消滅)する可能性を考えています。
従って、
D614Gに特異的親和性の高い抗体を作ることができた時
どのような意味を持つかということです。
実際にはD614Gの変異があるB.1.1.7に関しては
現在進められているワクチンで中和能があります。
それにE484Kという変異が入ると中和能が低下します。
--
これら重要な残基614,484が構造として
受容体認識から細胞膜との融合、侵入の動的機序において
どのような重要性を持つかという事を調べる事は
今後のワクチン開発において重要な可能性があります。
ーーーーーー-
以上です。
(参考文献)
(1)
Jun Zhang, Yongfei Cai, Tianshu Xiao, Jianming Lu, Hanqin Peng, Sarah M. Sterling, Richard M. Walsh Jr., Sophia Rits-Volloch, Haisun Zhu, Alec N. Woosley, Wei Yang, Piotr Sliz, Bing Chen
Structural impact on SARS-CoV-2 spike protein by D614G substitution
Science 10.1126/science.abf2303 (2021).
(2)
Los Alamos National Laboratory
Tracking SARS-CoV-2 Spike mutations
https://www.lanl.gov/updates/sars-cov-2-variant.php
(3)
Y. Cai, J. Zhang, T. Xiao, H. Peng, S. M. Sterling, R. M. Walsh Jr., S. Rawson, S. Rits-Volloch, B. Chen,
Distinct conformational states of SARS-CoV-2 spike protein.
Science 369, 1586–1592 (2020).
(4)
T. Zhou, Y. Tsybovsky, J. Gorman, M. Rapp, G. Cerutti, G.-Y. Chuang, P. S.
Katsamba, J. M. Sampson, A. Schön, J. Bimela, J. C. Boyington, A. Nazzari, A. S.
Olia, W. Shi, M. Sastry, T. Stephens, J. Stuckey, I-T. Teng, P. Wang, S. Wang, B.
Zhang, R. A. Friesner, D. D. Ho, J. R. Mascola, L. Shapiro, P. D. Kwong, Cryo-EM
Structures of SARS-CoV-2 Spike without and with ACE2 Reveal a pH-Dependent
Switch to Mediate Endosomal Positioning of Receptor-Binding Domains.
Cell Host Microbe 28, 867–879.e5 (2020).
(5)
X. Xiong, K. Qu, K. A. Ciazynska, M. Hosmillo, A. P. Carter, S. Ebrahimi, Z. Ke, S. H.
W. Scheres, L. Bergamaschi, G. L. Grice, Y. Zhang, CITIID-NIHR COVID-19
BioResource Collaboration, J. A. Nathan, S. Baker, L. C. James, H. E. Baxendale, I.
Goodfellow, R. Doffinger, J. A. G. Briggs,
A thermostable, closed SARS-CoV-2 spike protein trimer.
Nat. Struct. Mol. Biol. 27, 934–941 (2020).
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
筆者は最近、お腹周りの脂肪細胞が増えているためか
強い空腹感があまりない状態です。
そのような身体のサインがあるので、
少し食事制限をしようかと考えているところですが、
この体験を通じていくつか
医学生理学的に考えている事があるので
それについて仮説を書きたいと思います。
筆者の感覚として
寝ころんだ状態での空腹感と
椅子に座った時の空腹感の感度が異なる感じがあります。
寝ころんだ状態での空腹感のほうがより強く感じます。
それがなぜなのか？
考えているところですが、
一つの視点としてお腹への機械的なストレスがあります。
寝ころんだ状態では筋肉が緩んでいる状態で
お腹の脂肪細胞への機械的なストレスが小さい状態です。
一方、座っている時には
お腹の脂肪細胞が非常に窮屈な状態になるため
常に圧縮応力を細胞が受けている状態になります。
脂肪細胞が弛緩している状態と
逆に脂肪細胞が圧縮応力を受けている状態で
飽食ホルモンであるレプチンの出方が異ならないか？
このような視点を持っています。
現状、調べる限りそのような科学的な根拠はありませんが、
細胞の圧縮応力などを含めた機械的なストレスと
細胞の応答について一定の関心があります。
例えば、鍼灸というのがあります。
「つぼ」と呼ばれる部分を針で刺激しますが、
身体の中にある内分泌系の神経細胞を
針によって機械的に圧縮させていて
それで神経刺激が脳まで到達しているのではないか？
という物理的な視点を持っています。
このようなこともあって
「細胞の圧縮応力」と「細胞の応答」
これについて以前から興味がありました。
脂肪細胞において
弛緩された状態と力が加わった状態で
レプチンなどのホルモンの細胞応答は異なるか？
その様な視点を持っています。
以上です。
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
新型コロナウィルスの世界での7日間平均の感染者数
直近では40万人程度となっています。
仮に1週間程度、体内でウィルスを同程度に保持して
その後消去されるとすると
280万人の方が現在、世界で新型コロナウィルスの
ウィルス株を体内に持っていることになります。
実際には検査から漏れている人がいるとすると
もっと多い可能性があります。
唾液のウィルス量が一番多いとされていますが、
そのウィルス量が仮に10^4(RNA/mL)だとします(2)。
他の部位は桁で落ちますから(2)、
近似的に唾液の量だけにウィルス量を絞ります。
唾液の分泌量は1日に1～1.5Lだと言われます。
「仮に」唾液の循環周期が14.4分だとすると
約10mL単位となりますので
ウィルスの量は10^5(RNA/体内)とします。
ウィルスの変異レートは
10^(-6～-4)(s/n/c)であり
ヌクレオチドサイト、細胞感染あたり
10^-6～10^-4の変異が起きるとされています(3)。
(※新型コロナウィルスのケースではない)
実際にウィルスの全てが細胞感染した場合には
体内のいずれかウィルス株1つに対して
それぞれのヌクレオチドサイトに1つの変異が
起きることになります。
実際にはこれに細胞感染の速度、免疫、
人から人への2次感染(人口再生産数)などがあるので複雑ですが、
「仮に」それぞれのウィルス株が平均1回の細胞感染を経験して、
ウィルス量の1/10000(10^1(RNA/体内)が
平均して2次感染するとすると
１人当たり0.0001回の変異が各サイトで起こります。
そうすると世界で280万人が感染していて
実行再生産算数がおおよそ1だとすると
各ヌクレオチドサイトに対して280回ということになります。
仮に2.8回だと仮定して計算した場合には
ウィルス量からして想定外になるので
この回数が正しいのであれば、
変異レートの方の計算が実際に則していない
ということになります。
実際には世界全体で各ヌクレオチドサイトにおいて
日々、変異が起こりうるということが
この(仮定を多く含んではいますが)概算からも想定できます。
従って、RBD、NTDなどワクチンの効力において
重要な部分も世界中で体内、飛沫を含めて存在する
新型コロナウィルス株全体で見れば
変異は確率的に起こっている可能性が高いです。
仮にRBDのE484Kのような重要な変異が
ランダムな変異の中で色んなウィルス株で起こり、
そのうち増殖の環境に優れたウィルス株が数を増やすことに成功して
やがて勢力を伸ばすということです。
--
当たり前の事なのですが、
変異はコピーミスである決まった確率で起こるので
それを減らそうとするためには
世界全体のウィルス量を減らすしかありません。
今のように世界に多くのウィルスが散在している状況では
非常に高い確率で変異が起こると考えられます。
従って、
ワクチンによって免疫機能を高めて
世界全体のウィルス量を速やかに減らすことです。
もしウィルス量を3桁減らすことができたら
変異の確率もそれに応じて下がるので
世界全体で逃避変異が生じるリスクが下がるはずです。
以上です。
(参考文献)
(1)
Jesse Fajnzylber, James Regan, Kendyll Coxen, Heather Corry, Colline Wong, Alexandra Rosenthal, Daniel Worrall, Francoise Giguel, Alicja Piechocka-Trocha, Caroline Atyeo, Stephanie Fischinger, Andrew Chan, Keith T. Flaherty, Kathryn Hall, Michael Dougan, Edward T. Ryan, Elizabeth Gillespie, Rida Chishti, Yijia Li, Nikolaus Jilg, Dusan Hanidziar, Rebecca M. Baron, Lindsey Baden, Athe M. Tsibris, Katrina A. Armstrong, Daniel R. Kuritzkes, Galit Alter, Bruce D. Walker, Xu Yu, Jonathan Z. Li & The Massachusetts Consortium for Pathogen Readiness
SARS-CoV-2 viral load is associated with increased disease severity and mortality
Nature Communications volume 11, Article number: 5493 (2020)
(2)
Kayla M. Peck, Adam S. Lauring
Complexities of Viral Mutation Rates
Journal of Virology vol.92 issue.14 e01031-17 (2018)
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
ワクチンの効力において
生み出される抗体の中和能はワクチンの効力を決める中核です。
ワクチンにおける細胞性免疫、液性免疫
それらに関わる自然免疫、獲得免疫系などにおいて
一定の交差性が認められる可能性がありますが、
基本的には生み出される抗体が
新型コロナウィルス株に対して
細胞感染を防ぐ能力に優れているかが一番大切な要因となります。
従って、
世界全体で広がっている変異系統において
治験を終えて承認が下りて、
接種が世界で逐次進められ行くワクチンにおいて
それらに対する中和能を評価していく事は
極めて重要な要因となります。
ーーーーーーーー
Kai Wu(敬称略)らアメリカ合衆国に医療研究グループは
モデルナ社製のワクチンmRNA-1273について
各変異に対しての中和能を比較評価されています(1)。
本日はその報告内容の一部を読者の方と情報共有したいと思います。
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//変異について//ーーーーーー
※主に流行が確認された国、地域
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B.1.1.7変異系統：イギリス
B.1.351変異系統：南アフリカ
P.1:ブラジル
B.1.427/B.1.429:アメリカ(カリフォルニア州)
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//変異サイト//ーーーーーー
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B.1.1.7:∆H69∆V70-∆Y144-N501Y-A570D-D614G-P681H-T716I-S982A-D1118H
--
B.1.351:L18F-D80A-D215G-∆L242∆A243∆L244-R246I-K417N-E484K-N501Y-D614G-A701V
--
P.1:L18F-T20N-P26S-D138Y-R190S-K417T-E484K-N501Y-D614G-H655Y-T1027I-V1176F
--
B.1.427/B.1.429
Version 1 (v1): S13I-W152C-L452R-D614G
Version 2 (v2): S13I-P26S-W152C-L452R-D614G
--
(参考文献(1) Supplementary appendix Tableより)
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//中和能//ーーーーーー
※試験管内で50%ウィルス量を減らすことができる希釈量
つまり値が大きいほど薄い濃度でウィルスを減らすことができる。
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D614G(従来株):10^3台前半
B.1.1.7:10^3台前半
B.1.351:10^2台前半(1/10程度に低下)
P.1:10^2台後半(1/5程度に低下)
B.1.427/B.1.429(v1):10^2台後半(1/5程度に低下)
B.1.427/B.1.429(v2):10^2台後半(1/5程度に低下)
-
B.1.1.7+E484K:10^2台後半(1/5程度に低下)
--
(参考文献(1) Figure.1より)
⇒
南アフリカ、ブラジル、カリフォルニアで確認されている
変異系統においてはモデルナのワクチンに関して
ワクチンの効力が変わる可能性があります。
同様にファイザー社製に関しても当てはまる可能性があります。
特に日本と関係の深いカリフォルニアに関しては
両国の渡航に関して、注意が必要です。
ーーーーーー
以上です。
(参考文献)
(1)
Kai Wu, Ph.D. Anne P. Werner, B.S. Matthew Koch, B.S. Angela Choi, Ph.D. Elisabeth Narayanan, Ph.D. Guillaume B.E. Stewart‑Jones, Ph.D. Tonya Colpitts, Ph.D. Hamilton Bennett, M.S.Seyhan Boyoglu‑Barnum, Ph.D. Wei Shi, Ph.D. Juan I. Moliva, Ph.D. Nancy J. Sullivan, Ph.D. Barney S. Graham, M.D. Andrea Carfi, Ph.D. Kizzmekia S. Corbett, Ph.D. Robert A. Seder, M.D. Darin K. Edwards, Ph.D.
Serum Neutralizing Activity Elicited by mRNA-1273 Vaccine
The New England Journal of Medicine March 17, 2021
いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。
例えば、脳卒中で左側の脳の血管がつまり
酸素の供給が一時停止して神経細胞が死滅してしまったら
その場所によっては右半身の一部が動かなくなることがあります。
そうした場合、一つとしては運動系の神経伝達が
損なわれていることが考えられます。
しかし、そのような後遺症はリハビリによって回復する事もあります。
参考文献(2)Fig.4に示しているように
マウスの例で脳卒中が起こり組織が壊死している
周りの神経細胞の連結状態がよくなると
運動機能もそれに応じて良化することがあるとされています。
このような神経細胞は軸索によってつながれ、
その周りには鞘(さや)があります。
この鞘は脂質から成る絶縁膜で軸索同士が
神経伝達の一つである電子(電気信号)が短絡しないような
機能を一つとして持っています。
つまり軸索を絶縁膜(鞘)で覆うことで
電気的な独立性を保っているといえます。
この鞘はミエリン鞘と呼ばれます。
他にはこの鞘によって電気信号の伝達がよくなることがあります。
従って、参考文献(2)Fig.4で示されているような
神経細胞の連結においてミエリン鞘は重要な役割を
担っていると考えられます。
それは運動機能や認知機能にも影響を与えます。
ーーーーーー
Masumi Ito, Rieko Muramatsu, Yuki Kato(敬称略)ら
日本(東京、大阪、茨城)、アメリカからなる医療、研究グループは
歳を重ねることでミエリン鞘の再生、回復、恒常性などが
失われる仕組みについて詳しく報告されています(1)。
本日は、筆者の視点を追記しながら
その内容の一部について読者の方と情報共有したいと思います。
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//筆者の背景的な視点//ーーーーーーーー
神経細胞というのは、どこからどこまでが細胞単位か？
ということが体細胞に比べて定義しにくいと考えています。
なぜなら軸索などでつながっていて
形状が非常にトポロジカルだからです。
つまり、複雑な形状をしています。
それはグリア細胞であるマイクログリア、星状膠細胞でも同じです。
従って、神経細胞が(有糸分裂などで？)増殖するときには
どのような動的機序なのか？というのがイメージしにくいですし、
軸索でつながった場合にはそもそも分裂しないのか？
という観点もあります。
しかし、ミエリン鞘に関しては、軸索の周りを覆う
脂質(絶縁膜)からなる鞘ですから
逐次、恒常性を保つために再生、回復などが行われる
ということだと参考文献(1)からは推定しています。
おそらく神経細胞には
木の小枝のように伸び損ねている部分があって
何らかのきっかけでそれが伸びて他の神経細胞とつながります。
そしてその軸索の周りにミエリン鞘が形成されると考えています。
つまり脳に変化、可塑性を与えているのは
神経細胞の数というよりも神経細胞が形を変えて繋がる事と
その連結の機能を調整する機構であると考えています。
そのためにはその変化に応じた「材料供給」を
行う必要があります。
それは細胞自身が担う事もあるだろうし、
血液から血液脳関門を超えて運ばれてきた栄養などが
担う事もあると思います。
--
脳は使えば使うほど機能は高まる。
人は脳の潜在能力を十分に引き出せてない。
その可能性は無限大(∞)である。
、、、
このような話がありますが、
神経細胞の絶対数に大きな変化があるわけではなく
それは歳を重ねて細胞死し減っていくと言われていますが、
連結の密度の可変性がそれよりも圧倒的に高いために
神経細胞が減っても何歳でも全体としての機能は高まっていく
可能性を秘めているということが考えられます。
--
ただし、Masumi Ito氏らが明らかにしているように
高齢になるとミエリン鞘を作る能力が下がるために
そのような連結の機能自体が落ちてしまうことが考えられます。
従って、つながりの質が老化によって低下してしまいます。
あるいは参考文献(3)Fig.3に示されているように
脳の柔組織と血管の間の物質の輸送の制御をおこなっている
血液脳関門が老化によって劣化してしまう可能性もあります。
例えば、細胞同士をつなぐ密着結合(Tight-junction)が
不活性化して、余分なたんぱく質などが脳の柔組織に入り
それによって脳の組織の劣化が起こってしまう可能性もあります。
タンパク質が蓄積すれば、アルツハイマー病やパーキンソン病などの
主に高齢の方で見られる脳神経疾患の原因になることも考えられます。
--
一般的に生活の時間が長くなり、多くの経験を積めば
脳の中に含まれる情報量は増えると考えられます。
ある脳科学を専門とされる先生は
「やる気のある高齢者が最強である。」
このように言われています。
つまり、高齢であるということはマイナスに捉えがちですが、
脳の機能に関しては「精緻な連結のための可塑性」という
脳に秘められた最大の可能性があるため、
体細胞にはない特徴があると考えられます。
脳の潜在能力を40代、50代、60代、70代、あるいは80代以上
になっても最大限引き出すためには
神経のつながりを生むような行動、勉強
あるいはトレーニングは必要ですが、
それと同時に組織の質を如何に健全に守っていくか？
ということがあります。
神経細胞のように増やすことが原理的に(?)難しい要素も
ありますが、Masumi Ito氏らが示している
後述するミエリンの回復に関わるような因子がわかり
それが医療的な介入として生かすことができれば
組織的な健全性の維持に貢献すると思います。
また、血液脳関門のように(おそらく)再生可能な組織においては
その組織をどうやって維持、回復させていくか？
そこに医療介入の余地があるのか？
このような視点があります。
ーーーーーーーー
//概要(参考文献(1)//ーーーーーー
アペリン受容体は心血管機能や体液恒常性などに関わる受容体です。
Gタンパク質共役受容体に属するとされています。
軸索の周辺部を覆うミエリンを形成する細胞に
このアペリン受容体が形成されており
この受容体の活性に寄ってミエリンの産生能力に影響を与える
ということです。
この受容体の活性を上げる事で
「マウス」と「人の細胞(試験管)」で
ミエリンの再生を示す信号が確認されました。
ーーーーーーー
//再ミエリン化機能が低下する原因//ーーーーー
オリゴデンドロサイト前駆細胞が好ましくない様式で
脳の間質に蓄積される事(4,5)。
実際にはこのオリゴデンドロサイト細胞は
軸索の周りのミエリン鞘部に直接結合し、
細胞の一部の物質を流出させることで
脂質であるミエリン鞘を形成していると考えられます。
従って、オリゴデンドサイト細胞の質が
そのままミエリン鞘の特性にも影響を与える可能性が
考えられます。
ーーーーー
//結果//ーーーーー
(ML233:アペリン受容体亢進物質:アゴニスト)
マウス、人の細胞共に
量依存的、あるいは閾値的に
ミエリン鞘を示す遺伝子MBPの発現量が
向上していることが示されています。
(参考文献(1) Fig.1g, Fig.5eより)
--
(マウスの老化)
マウスの寿命は系統によって異なりますが、
3，4年といわれます。
参考文献(1)Fig.1aによれば
生後3か月くらいから低下し始め
6か月後には半分くらい
1年半後(18か月後)にはほとんど信号はありません。
※
Mbp遺伝子(ミエリンタンパク質)発現量。
⇒
もし仮にマウスの寿命が2年だとして
その時点での人の寿命が120歳だとすると
人の年齢換算で90歳ごろにはほとんど
ミエリンの再生能力がないかもしれないということになります。
実際にはマウスの年齢が3年、4年であれば
もっとこの年齢は計算上下がることになります。
実際に人の生体内のデータで
このMbp遺伝子の発現量が年齢でどうなっているか
という点に関心があります。
ーーーーー
//再ミエリン機能低下と関連がある疾患//ーーーーーー
・多発性硬化症
・アルツハイマー病(6)
・脳卒中(7)
・筋萎縮性側索硬化症(ALS)(8)
ーーーーーー
//追記//ーーーーー
人の血漿中でのアペリンの半減期は5分以内です(9)。
Masumi Ito氏らは局所的な制御因子である可能性について
言及されています。
実際に解剖学的に脳の組織で
アペリン受容体が発現している細胞種と
その場所を明らかにする事と
その場所が脳の間質にあるならば
その間質液に対するアペリン受容体の寿命も関係します。
--
アペリンのレベルは
運動(10)、栄養レベル(11)によっても制御される
と言われています。
筆者の運動を通した感覚として運動への脳の作用はある
と体感できる部分がありますが、
運動や栄養状態といった日常生活に関係する事と
アペリン、それによるミエリン鞘といった
基礎的な生理学との関連について調べることは
一定の意義があると考える事ができます。
ーーーーー
//細胞特異的輸送系統//ーーーーーー
--
日本は高齢化社会になる事は確実で
あと10年もすれば、後期高齢の方が増えますから
その中で老化に関する疾患と日本社会は向き合う必要があります。
基本的に高齢時における脳に関わる疾患は、
本人よりも子を含めた家族、施設の方の
身体的、心理的負担が大きいと考えられます。
人生をどう全うするのか？
この理想的な答えはわからないままですが
できれば周りに迷惑をかけずに全うしたい
と考える方が多いと思います。
特に日本の方はそうだと思います。
前述したように老化に伴う病気の中で
脳の疾患については一つの中核をなします。
--
おそらく脳に関しては神経のつながりの可能性があるので
それまでの過ごし方によって
高齢になって大きな差が出るところだと思っています。
つまり過ごし方がよければ、
脳の状態をかなり良く維持、あるいは向上させる事すら
できる可能性があると思っています。
実際に脳の神経細胞の寿命は体細胞より長いという
マウスでの報告もあります。
したがって、
80代で身体の機能は否応なしに衰えてきたけど
頭の方は極めて元気という事がありえると考えています。
筆者は現時点では
〇コミュニケーション、笑顔など社会心理的要素
〇ストレスケア
〇運動
〇血糖値の管理(高い状態を維持しない)
〇勉学
〇栄養状態
〇生きがい、夢、目標、趣味
〇神経伝達物質(ドーパミン、セロトニン、オキシトシンなど)
これらが重要だと考えています。
--
このような個人、身体全体で考える巨視的な視点と
細胞特異的輸送系統で考えるような微視的な視点が
あると思っています。
薬剤輸送によって大きく変えられるところはどこか？
神経細胞の数はおそらく変えられないので
それ以外のグリア細胞。
参考文献(1)でのミエリン産生に関わる細胞。
これらに働きかけることで
脳の基礎となる環境を整えるということは
医療的介入余地がある可能性があります。
アペリン受容体の拮抗薬が生まれれば、
ミエリンの状態を良くできるか？
これについてはさらなる研究の価値があると考えられます。
細胞特異的輸送系統としては
解剖学的、組織学的な観点を含め
これらの薬剤の特異的輸送を試みることを目的としています。
そのためには血液脳関門の機能も理解する必要があります。
血液脳関門の機能回復も含めて
総合的な脳のベースとなる環境整備を考える中で
Masumi Ito, Rieko Muramatsu, Yuki Kato(敬称略)らの
この研究は一定の見識を与えるものであると考えます。
ーーーーーー
以上です。
(参考文献)
(1)
Masumi Ito, Rieko Muramatsu, Yuki Kato, Bikram Sharma, Akiko Uyeda, Shogo Tanabe, Harutoshi Fujimura, Hiroyasu Kidoya, Nobuyuki Takakura, Yukio Kawahara, Masaki Takao, Hideki Mochizuki, Akiyoshi Fukamizu & Toshihide Yamashita
Age-dependent decline in remyelination capacity is mediated by apelin–APJ signaling
Nature Aging volume 1, pages284–294(2021)
(2)
Mary T. Joy & S. Thomas Carmichael
Encouraging an excitable brain state: mechanisms of brain repair in stroke
Nature Reviews Neuroscience volume 22, pages38–53(2021)
(3)
William A. Banks, May J. Reed, Aric F. Logsdon, Elizabeth M. Rhea & Michelle A. Erickson
Healthy aging and the blood–brain barrier
Nature Aging volume 1, pages243–254(2021)
(4)
Shields, S. A., Gilson, J. M., Blakemore, W. F. & Franklin, R. J. M.
Remyelination occurs as extensively but more slowly in old rats compared to young rats following gliotoxin-induced CNS demyelination.
Glia 28, 77–83 (1999).
(5)
Sim, F. J., Zhao, C., Penderis, J. & Franklin, R. J. M.
The age-related decrease in CNS remyelination efficiency is attributable to an impairment of both oligodendrocyte progenitor recruitment and differentiation.
J. Neurosci. 22, 2451–2459 (2002).
(6)
Sun, J., Zhou, H., Bai, F., Zhang, Z. & Ren, Q.
Remyelination: a potential therapeutic strategy for Alzheimer’s disease?
J. Alzheimers Dis. 58, 597–612 (2017).
(7)
Sozmen, E. G. et al.
Nogo receptor blockade overcomes remyelination failure after white matter stroke and stimulates functional recovery in aged mice.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, E8453–E8462 (2016).
(8)
Li, Y. et al.
Olfactory ensheathing cell transplantation into spinal cord prolongs the survival of mutant SOD1(G93A) ALS rats through neuroprotection and remyelination.
Anat. Rec. 294, 847–857 (2011).
(9)
Murza, A., Belleville, K., Longpré, J. M., Sarret, P. & Marsault, É.
Stability and degradation patterns of chemically modified analogs of apelin-13 in plasma and cerebrospinal fluid.
Biopolymers 102, 297–303 (2014).
(10)
Vinel, C. et al.
The exerkine apelin reverses age-associated sarcopenia.
Nat. Med. 24, 1360–1371 (2018).
(11)
Olszanecka-Glinianowicz, M. et al.
Circulating apelin level in relation to nutritional status in polycystic ovary syndrome and its association with metabolic and hormonal disturbances.
Clin. Endocrinol. 79, 238–242 (2013).
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