神経膠腫に対するGD2標的CAR-T細胞治療

びまん性橋膠腫(以下DIPG)
びまん性正中グリオーマ(以下DMG)
は脳幹部の内部に発生する
予後不良の小児脳腫瘍で、脳腫瘍のうち10%を占めるといわれてます。
そのうち80%の例でヒストンH3のK27M遺伝子に変異があります。
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このH3K27M+DIPG, H3K27M+DMGは
GD2表面タンパク質を多く発現しているので
この表面タンパク質と特異的に結合する
GD2-CAR-T細胞治療の研究、臨床適用が進められています。
このDIPG、DMGは進行性が強く、治療の選択肢が
ほぼ放射線治療のみと限られています。
今まで薬剤によっての治療が試みられていましたが、
その成果は十分なものではありませんでした(2)。
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Robbie G. Majzner, Sneha Ramakrishna(敬称略)らは
H3K27M+DIPG、H3K27M+DMGの第一層の臨床試験結果を
報告されています(1)。
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目的である癌細胞の退行に関しては
Fig.2c,d,fを見る限り、癌の部位や患者さんごとに
結果が異なり、退行する場合と
増殖が止められない場合があります。
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一方、Tumor Inflammation-Associated Neurotoxicity。
つまり、癌が炎症を起こして、
一部細胞死などを起こす事による神経毒性があります。
この神経毒性により
・頭蓋内圧上昇
・頭蓋内閉塞
・組織の浮腫
・脳脊髄液経路の閉塞
これらが副次的に生じるとされています。
従って、これらの副作用の処置をしながら進めていく必要があります。
これらは治癒させることができ管理が可能であるとされています(1)。
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免疫応答については、
側頭からCAR-T細胞を注入した場合において
注入後一週間程度は脳脊髄液の炎症性サイトカインが
顕著に上昇するのがみられています。
しかし、これらの信号は一週間後以降緩和します。
(参考文献(1) Fig.3d)
CAR-T細胞の注入ルートは
静脈と側頭と2つのルートが適用されています。
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また多く発現している
GD2のモノクローナル抗体(dinutuximab)による治療では
一時的な痛みを伴う神経障害が
ほとんどの子供で見られました(3,4)。
しかしながら、このような神経障害は
GD2-CAR T細胞治療では生じなかったとされています(1)。
これはGD2がCARの標的として
安全であるという事が過去の報告と同様に
示されました(5-8)。

//考察//
CAR-T細胞はオフターゲット、オンターゲット毒性が
なかったとされています。
考えられる理由としては、
T細胞は薬剤とは基本的に働きが違うからではないか？
例えば、
GD2のタンパク質は神経細胞に一般的に
発現されていると言われます。
仮に「通常の」神経細胞にCAR-T細胞が結合しても
そのT細胞は細胞毒性を持つ信号を出さずに
正常の細胞と癌細胞を
独自が識別できる機能を持っているからではないか？
と考えました。
ナノ粒子の薬剤であれば、
結合後、無差別的に薬剤を放出してしまうため
オフターゲットのリスクは高くなります。
この仮説が「正」であれば、
CAR免疫細胞治療において、特異性は強くなくても
「多く発現されている」GD2のような表面タンパク質を
標的として定めることができるのではないか？
そこに利点があると考えます。

(参考文献)
(1)
Robbie G. Majzner, Sneha Ramakrishna, Kristen W. Yeom, Shabnum Patel, Harshini Chinnasamy, Liora M. Schultz, Rebecca M. Richards, Li Jiang, Valentin Barsan, Rebecca Mancusi, Anna C. Geraghty, Zinaida Good, Aaron Y. Mochizuki, Shawn M. Gillespie, Angus Martin Shaw Toland, Jasia Mahdi, Agnes Reschke, Esther Nie, Isabelle J. Chau, Maria Caterina Rotiroti, Christopher W. Mount, Christina Baggott, Sharon Mavroukakis, Emily Egeler, Jennifer Moon, Courtney Erickson, Sean Green, Michael Kunicki, Michelle Fujimoto, Zach Ehlinger, Warren Reynolds, Sreevidya Kurra, Katherine E. Warren, Snehit Prabhu, Hannes Vogel, Lindsey Rasmussen, Timothy T. Cornell, Sonia Partap, Paul G. Fisher, Cynthia J. Campen, Mariella G. Filbin, Gerald Grant, Bita Sahaf, Kara L. Davis, Steven A. Feldman, Crystal L. Mackall & Michelle Monje
GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas
Nature (2022)
(2)
Robison, N. J. & Kieran, M. W. Diffuse intrinsic pontine glioma: a reassessment.  
J Neurooncol 119, 7–15, https://doi.org/10.1007/s11060-014-1448-8 (2014).
(3)
Marconi, S. et al. Expression of gangliosides on glial and neuronal cells in normal and 
pathological adult human brain. J Neuroimmunol 170, 115–121, https://doi.org/10.1016/j.
jneuroim.2005.03.025 (2005).
(4)
Yu, A. L. et al. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for 
neuroblastoma. N Engl J Med 363, 1324–1334, https://doi.org/10.1056/NEJMoa0911123 
(2010).
(5)
Louis, C. U. et al. Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen 
receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma. Blood 118, 6050–6056, https://
doi.org/10.1182/blood-2011-05-354449 (2011).
(6)
Pule, M. A. et al. Virus-specific T cells engineered to coexpress tumor-specific 
receptors: persistence and antitumor activity in individuals with neuroblastoma.  
Nat Med 14, 1264–1270, https://doi.org/10.1038/nm.1882 (2008).
(7)
Straathof, K. et al. Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2-chimeric 
antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma. Sci Transl Med 12, eabd6169, 
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abd6169 (2020).
(8)
Heczey, A. et al. Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory 
neuroblastoma: an interim analysis. Nat Med 26, 1686–1690, https://doi.org/10.1038/
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