COVID-19:呼吸器の後遺症と創傷治癒

新型コロナウィルスの後遺症の中で呼吸器に関するもので
「息切れ」があります。
これは比較的初期の新型コロナウィルスから回復された
患者さんにおいて50%以上に見られるとされています(2)。
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CTで所見されるような肺炎ではなくて
軽症でも肺組織、免疫機能に何らかの障害が出ていれば、
上述したような症状が現れる事もあると思います。
その回復が遅れて、呼吸器関連の後遺症に繋がっている
のではないか？と考えられます。
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Bavithra Vijayakumar(敬称略)らの
主に呼吸器に焦点を当てた急性期から1年間の
フォーローアップ研究の結果を拝読しました(1)。
Alexandra Flemming(敬称略)はこの報告を
"First glimpses into the mechanisms of Long COVID"
と評されています(12)。
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その概要を説明すると
①新型コロナウィルスでダメージを受けた事を示す
　タンパク質が多く検出されている。
　細胞死、組織修復、上皮損傷などに関わるタンパク質です。
　(参考文献(1) Figure.3C参照)
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②免疫細胞を引き付けるケモカインが上昇
   CXCR3, CXCL9, CXCL10, CXCL11など
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③単球, T細胞, NK細胞, B細胞など
　組織炎症、修復などに関わるあらゆる免疫細胞が高まっている。
  (各細胞の詳細な表現型　Figure.3E参照)
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これらのような流れになっています。
そして多くの人は発症後3か月から6か月の間で
生じた呼吸器に関する機能は、
1年後には回復したという結果になっています。
CTなどでの画像診断や免疫細胞のレベルなども
通常に戻っています。
しかし、一部の患者さんで1年後もまだ
症状が回復しない人がいます。

//考察//
免疫細胞の作用など細胞単位で考えるのではなく
肺組織を含めた細胞(内)の機能にも着目して考えてみます。
組織が損傷を受けるときには
細胞死して組織連結が失われたり、
炎症性サイトカインなどによって
炎症、線維化などが生じていると考えられます。
この時に細胞内に与えるダメージが
通常のDNAであれば、修復する事は可能ですが、
もし、テロメアを傷つけてしまうと
細胞は老化して、不可逆的なダメージを受けてしまいます(3)。
そのような事がウィルス由来の肺炎で生じるか？
調査、考察してみます。
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テロメアは活性酸素によるダメージに対して
非常に感受性が高いといわれます(3-5)。
(TelOxidation)
この観点で考えると、
もし、新型コロナウィルス感染が活性酸素の生成を促せば、
それによって、テロメアを傷つけ、
細胞の不可逆的な老化に関与する可能性があります。
実際に病状の悪化によって
細胞内プロセスの酸化還元バランスが崩れると言われています(6-10)。
それによって核にあるテロメアが活性酸素に
晒されやすくなる可能性があります。
従って、テロメア短縮化によって生み出された
老化細胞を除去する必要があります。
なぜなら、その老化細胞は
周りの細胞に負の影響をもたらすからです(3)
このような老化細胞を除去する能力は免疫細胞にあります(11,14)。
従って、上述したような1年後の回復が
免疫機能の貢献によって起こると考えることもできます。
しかし、回復能力が低い患者さんにおいては
老化細胞除去薬など老化した細胞を
取り除く手助けをする必要があるかもしれません(13)。

//まとめ//
新型コロナウィルス感染症は主に肺炎を引き起こす
呼吸器感染症です。
従って、肺に関連する継続的な症状を直すためには
まずは損傷を受けた組織の修復を図る必要があります。
免疫機能も含めて、創傷治癒のメカニズムを理解して、
免疫機能だけに負担を掛けないように薬剤で補助する事で、
回復能力が十分でない人の治癒に貢献できる可能性があります。

(参考文献)
(1)
Bavithra Vijayakumar,  Karim Boustani,  Patricia P. Ogger,  Artemis Papadaki,  James Tonkin, Christopher M. Orton,  Poonam Ghai, 1 Kornelija Suveizdyte,  Richard J. Hewitt,  Sujal R. Desai,  Anand Devaraj, Robert J. Snelgrove,  Philip L. Molyneaux, Justin L. Garner,  James E. Peters, Pallav L. Shah, Clare M. Lloyd,  and James A. Harker
Immuno-proteomic profiling reveals aberrant immune cell regulation in the airways of individuals with ongoing post-COVID-19 respiratory disease
Immunity 55, 1–15, March 8, 2022
(2)
Mandal, S., Barnett, J., Brill, S.E., Brown, J.S., Denneny, E.K., Hare, S.S.,
Heightman, M., Hillman, T.E., Jacob, J., Jarvis, H.C., et al. (2021). Long-
COVID’’: a cross-sectional study of persisting symptoms, biomarker and im-
aging abnormalities following hospitalization for COVID-19. Thorax 76,
396–398.
(3)
Francesca Rossiello, Diana Jurk, João F. Passos & Fabrizio d’Adda di Fagagna 
Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases
Nature Cell Biology volume 24, pages135–147 (2022)
(4)
Jacome Burbano, M. S., Cherfils-Vicini, J. & Gilson, E. 
Neutrophils: mediating TelOxidation and senescence. 
EMBO J. 40, e108164 (2021).
(5)
Paweł Kordowitzki
Oxidative Stress Induces Telomere Dysfunction and Shortening in Human Oocytes of Advanced Age Donors
Cells 2021, 10, 1866
(6)
Duca, L.; Ottolenghi, S.; Coppola, S.; Rinaldo, R.; Dei Cas, M.; Rubino, F.M.; Paroni, R.; Samaja, M.; Chiumello, D.A.; Motta, I.
Differential Redox State and Iron Regulation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Acute Respiratory Distress Syndrome
and Coronavirus Disease 2019. Antioxidants 2021, 10, 1460. 
(7)
Žarkovi´c, N.; Orehovec, B.; Milkovi´c, L.; Barši´c, B.; Tatzber, F.; Wonisch, W.; Tarle, M.; Kmet, M.; Matai´c, A.; Jakovˇcevi´c, A.;
et al. Preliminary Findings on the Association of the Lipid Peroxidation Product 4-Hydroxynonenal with the Lethal Outcome of
Aggressive COVID-19. Antioxidants 2021, 10, 1341. 
(8)
Xu, H.N.; Lin, Z.; Gandhi, C.K.; Amatya, S.; Wang, Y.; Li, L.Z.; Floros, J. Sex and SP-A2 Dependent NAD(H) Redox Alterations in
Mouse Alveolar Macrophages in Response to Ozone Exposure: Potential Implications for COVID-19. Antioxidants 2020, 9, 915.
(9)
Silvagno, F.; Vernone, A.; Pescarmona, G.P. The Role of Glutathione in Protecting against the Severe Inflammatory Response
Triggered by COVID-19. Antioxidants 2020, 9, 624.
(10)
Tekos, F.; Skaperda, Z.; Goutzourelas, N.; Phelps, D.S.; Floros, J.; Kouretas, D. The Importance of Redox Status in the Frame of
Lifestyle Approaches and the Genetics of the Lung Innate Immune Molecules, SP-A1 and SP-A2, on Differential Outcomes of
COVID-19 Infection. Antioxidants 2020, 9, 784. 
(11)
Abhijit Kale, Amit Sharma, Alexandra Stolzing, Pierre-Yves Desprez & Judith Campisi
Role of immune cells in the removal of deleterious senescent cells
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(12)
Alexandra Flemming
First glimpses into the mechanisms of Long COVID
Nature Reviews Immunology (2022)
(13)
Nathan S. Gasek, George A. Kuchel, James L. Kirkland & Ming Xu
Strategies for targeting senescent cells in human disease
Nature Aging volume 1, pages870–879 (2021)
(14)
Sonia S. Elder and Elaine Emmerson
Senescent cells and macrophages: key players for regeneration?
Open Biology 23 December 2020