CLIP1–LTK融合遺伝子を有する肺癌に対するチロシンキナーゼ阻害剤治療効果

//背景//ーー
体内の全ての生理機序で言えることですが、
あらゆる臓器、循環器は動的です。
静止している事はありません。
それは細胞単位でも同じです。
休止している細胞もありますが、
それは活性が落ちているだけで
生きていくためのエネルギー循環は最低限しています。
このような「ダイナミクス」の視点に立つことは
様々な病理の理解の上で大切です。
当然、癌治療でも当てはまります。
癌組織は身体の異物である事には変わりませんから
ある一定の大きさ以上になって、
癌疾患であると診断されてからも、
それを縮小させようとする機序は免疫系を始め存在します。
一方で、
癌細胞が持つ増殖性から
細胞を増やして転移したり、組織を大きくしようとする
機序も同様に存在します。
それら増殖と退行のせめぎあいが
常に体内で動的に生じていると考えられます。
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この観点に立って癌を縮小させようとすると
・増殖の機序を理解して抑える
・退行の機序を理解して促進する
これらのどちらか/両方を治療として選択することが
望ましいと考えられます。
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本日は非小細胞肺癌の増殖因子に強くかかわる機序を掴み
それを抑えることで全身に転移した癌の退行に
成功した報告(1)の概要を独自の追記を行いながら
読者の方と情報共有したいと思います。

//内容//ーー
Hiroki Izumi, Shingo Matsumoto(敬称略)ら
医療研究グループは非小細胞肺癌において
増殖に利用されることが多い受容型チロシンキナーゼに
関わる融合遺伝子(CLIP1–LTK)を初めて見つけられています(1)。
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これはおおよそアジアの調査で
0.4%の人にみられる希少なドライバー融合遺伝子です。
ドライバー遺伝子とは癌が分化、増殖する際に
次の細胞に引き継がれている遺伝子で
かつその分化、増殖の機序に関わる遺伝子です。
従って、癌の増殖に強く関連します。
この受容型チロシンキナーゼは
肺の腺腫の76%に見らえるドライバー因子です(1)。
そのドライバー因子は
KRAS, EGFR, BRAF
ROS1, ALK, RET
これらが確認されています。
ROS1, ALK, RETは同様に融合することが確認されている
ドライバー遺伝子です(2)。
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今回Hiroki Izumi氏らは
新しい融合ドライバー遺伝子としてLTKを
そして2量体を形成する対のタンパク質としてCLIP1を
3名の患者さんにおいて確認しています。
このLTK-CLIP1はキナーゼ活性に関わるため、
従来から確認されているALKキナーゼ阻害剤が
抗がん作用を持つことを基礎及び臨床的に確認されています。
試験管において、すでに承認されている7つの薬から
最も効果のあるLorlatinibを絞り込み、
それをCLIP1–LTK融合遺伝子を持つ
患者さん一人に投与しました。
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この患者さんは他の治療を受けていましたが、
退行を実現する事が出来ず、
参考文献(1)Fig.3fの左側のPET画像に示されているように
全身に転移しています。
それがLorlatinibを使った治療で
同じく左のPET画像に示されるように
数か月の治療で全身で大きな退行を示しています。
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おそらくここまで適正に効果があった理由は
他のドライバー遺伝子が含まれず、
単一のCLIP1–LTKドライバー遺伝子に依拠していたから
であると考えられます。
逆説的に考えると癌の治療において
ドライバー因子を掴んで、
それに合った治療をすることで
大きな臨床的奏功を収めることができるという事が
示されたという事になります。

//議論//ーー
上述した融合ドライバー因子である
ROS1, ALK, RETは同様に受容型チロシンキナーゼであり
CLIP1は身体の色んな所に発現しています(3)。
従って、ALKチロシンキナーゼ阻害剤の
癌への適用は今回のような希少なケースだけではない
可能性があります。
実際に肺癌に広く適用した報告もあります(4)。
他のチロシンキナーゼを含めると
Table.S1に示されたように癌や関節炎など
広く適用されています(5)。
今回のように顕著な退行がみられた理由として
考えられるのは上述したことも含めて、
〇受容型チロンキナーゼとの結合親和性が高かった
〇主要な、排他的なドライバー遺伝子を把握していた
ということが挙げられます。
今回のように癌ドライバー遺伝子が
チロシンキナーゼに高く依存する場合においては
試験管などによって薬の最適化を行えば、
同様の顕著な臨床効果が得られる可能性があります。

(参考文献)
(1)
Hiroki Izumi, Shingo Matsumoto, Jie Liu, Kosuke Tanaka, Shunta Mori, Kumiko Hayashi, Shogo Kumagai, Yuji Shibata, Takuma Hayashida, Kana Watanabe, Tatsuro Fukuhara, Takaya Ikeda, Kiyotaka Yoh, Terufumi Kato, Kazumi Nishino, Atsushi Nakamura, Ichiro Nakachi, Shoichi Kuyama, Naoki Furuya, Jun Sakakibara-Konishi, Isamu Okamoto, Kageaki Taima, Noriyuki Ebi, Haruko Daga, Akira Yamasaki, Masahiro Kodani, Hibiki Udagawa, Keisuke Kirita, Yoshitaka Zenke, Kaname Nosaki, Eri Sugiyama, Tetsuya Sakai, Tokiko Nakai, Genichiro Ishii, Seiji Niho, Atsushi Ohtsu, Susumu S. Kobayashi & Koichi Goto
The CLIP1–LTK fusion is an oncogenic driver in non‐small‐cell lung cancer
Nature volume 600, pages319–323 (2021)
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Author information
Author notes
These authors contributed equally: Hiroki Izumi and Shingo Matsumoto
Affiliations
Department of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan
Hiroki Izumi, Shingo Matsumoto, Shunta Mori, Yuji Shibata, Takaya Ikeda, Kiyotaka Yoh, Hibiki Udagawa, Keisuke Kirita, Yoshitaka Zenke, Kaname Nosaki, Eri Sugiyama, Tetsuya Sakai, Seiji Niho & Koichi Goto
Division of Translational Genomics, Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center, Kashiwa, Japan
Jie Liu, Kosuke Tanaka, Takuma Hayashida, Hibiki Udagawa & Susumu S. Kobayashi
LSI Medience Corporation Central Laboratory, Itabashi-ku, Japan
Kumiko Hayashi
Division of Cancer Immunology, Research Institute/Exploratory Oncology Research and Clinical Trial Center, National Cancer Center, Kashiwa, Japan
Shogo Kumagai
Department of Integrated Biosciences, Graduate School of Frontier Sciences, The University of Tokyo, Kashiwa, Japan
Takuma Hayashida & Susumu S. Kobayashi
Department of Respiratory Medicine, Miyagi Cancer Center, Natori, Japan
Kana Watanabe & Tatsuro Fukuhara
Department of Thoracic Oncology, Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan
Terufumi Kato
Department of Thoracic Oncology, Osaka International Cancer Institute, Osaka, Japan
Kazumi Nishino
Department of Pulmonary Medicine, Sendai Kousei Hospital, Sendai, Japan
Atsushi Nakamura
Pulmonary Division, Department of Internal Medicine, Saiseikai Utsunomiya Hospital, Utsunomiya, Japan
Ichiro Nakachi
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Iwakuni Clinical Center, Iwakuni, Japan
Shoichi Kuyama
Division of Respiratory Medicine, Department of Internal Medicine, St Marianna University School of Medicine, Kawasaki, Japan
Naoki Furuya
First Department of Medicine, Hokkaido University Hospital, Sapporo, Japan
Jun Sakakibara-Konishi
Research Institute for Diseases of the Chest, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan
Isamu Okamoto
Department of Respiratory Medicine, Hirosaki University Graduate School of Medicine, Hirosaki, Japan
Kageaki Taima
Department of Respiratory Medicine, Iizuka Hospital, Iizuka, Japan
Noriyuki Ebi
Department of Medical Oncology, Osaka City General Hospital, Osaka, Japan
Haruko Daga
Division of Respiratory Medicine and Rheumatology, Department of Multidisciplinary Internal Medicine, Faculty of Medicine, Tottori University, Yonago, Japan
Akira Yamasaki & Masahiro Kodani
Department of Pathology and Clinical Laboratories, National Cancer Center, Kashiwa, Japan
Tokiko Nakai & Genichiro Ishii
Department of Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan
Atsushi Ohtsu
Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Susumu S. Kobayashi
(2)
The Cancer Genome Atlas Research Network. 
Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. 
Nature 511, 543–550 (2014).
(3)
Carvalho, P., Gupta, M. L., Jr., Hoyt, M. A. & Pellman, D. 
Cell cycle control of kinesin-mediated transport of Bik1 (CLIP-170) regulates microtubule stability and dynein activation. 
Dev. Cell 6, 815–829 (2004).
(4)
Aseel Bedas, Nir Peled, Natalie Maimon Rabinovich, Moshe Mishaeli, Tzippy Shochat, Alona Zer, Ofer Rotem, Aaron M Allen, Jair Bar, Elizabeth Dudnik, On behalf of the Israel Lung Cancer Group
Efficacy and Safety of ALK Tyrosine Kinase Inhibitors in Elderly Patients with Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Findings from the Real-Life Cohort
Oncol Res Treat. 2019;42(5):275-282.
(5)
Philip Cohen, Darren Cross & Pasi A. Jänne
Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions
Nature Reviews Drug Discovery volume 20, pages551–569 (2021)
---
Author information
Affiliations
MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitylation Unit, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, UK
Philip Cohen
AstraZeneca, Cambridge, UK
Darren Cross
Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana Farber Cancer Institute, Harvard University, Boston, MA, USA
Pasi A. Jänne