COVID-19:多系統炎症症候群(MIS-C)の免疫病理と懸念事項

新型コロナウィルス感染症において
子供の重症化は稀であるとされていますが、
ウィルス暴露から3-4週間後に
一部の子供は川崎病様の炎症性反応を示すことがあります。
これは多系統炎症症候群(MIS-C)と呼ばれます(2-4)。
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Keith Sacco(敬称略)ら医療研究グループは
MIS-Cの子供76人の免疫病理学的な解析によって、
炎症病態に関連する細かいバイオマーカーについて
他の健康な子供の値と比較の中で明らかにされています(1)。
〇タイプⅡインターフェロン
〇NF-κB
〇Matrisome
〇敗血性ショック
〇マクロファージ
〇好中球
これら免疫細胞に関わるバイオマーカーから
タンパク質性バイオマーカーについても明らかにされています(1)。
〇Serum amyloid A (SSA1), 
〇CRP, 
〇Ferritin, 
〇CXCL10, 
〇sST2/sIL-33R 
〇CXCL9
〇B natriuretic peptide (NPPB.1)
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これらのバイオマーカーは当然、お子さんの身体の中の
状態を反映しています。
川崎病様ですから
〇血管の内皮の炎症
それに加えて
〇消化器系
〇心臓
〇敗血症(炎症の全身の広がり)
これらです。
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またこういったバイオマーカーは
グルココルチコイドなどの免疫抑制剤の投与によって
下がる事も示されています(1)。
従って、診断による病状の変化と
血液検査によって
子供の体内の炎症がどうなっているか？
というのは把握できると考えられます。

//懸念、考察//
しかし、今回の報告で一つ気になることがあります。
MIS-Cの治療に免疫グロブリン療法(IVIG)を使うと
参考文献(1)Fig.5eから様々な自己抗体が
一気に増えるという事です。
これは他の報告でも明らかになっております(5)。
これに関してKeith Sacco氏らは
交絡因子であると明言されていますが、
今のところ原因ははっきりわかっていません。
Peter D. Burbelo氏らによれば
1か月程度で検出されない自己抗体もありますが、
一部残る自己抗体もあります(5)。
これが、お子さんの回復後の予後、
例えば、自己免疫疾患の発症などに関与しないか？
この点について心配しています。
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自己抗体は本来アポトーシスするはずのB細胞が
残る事によって産生されるとされています。
従って、自己抗体が生まれる事は
B細胞が改変されている可能性が疑われます。
実際に免疫グロブリン療法によって
B細胞の免疫改変(活性、増殖、細胞死)が
試験管、生物内で生じたという報告があります(6,7)。
この点について
子供のケースにおいてもう少し詳細に調べる必要がある
のではないかと考えています。

(参考文献)
(1)
Keith Sacco, Riccardo Castagnoli, Svetlana Vakkilainen, Can Liu, Ottavia M. Delmonte, Cihan Oguz, Ian M. Kaplan, Sara Alehashemi, Peter D. Burbelo, Farzana Bhuyan, Adriana A. de Jesus, Kerry Dobbs, Lindsey B. Rosen, Aristine Cheng, Elana Shaw, Mikko S. Vakkilainen, Francesca Pala, Justin Lack, Yu Zhang, Danielle L. Fink, Vasileios Oikonomou, Andrew L. Snow, Clifton L. Dalgard, Jinguo Chen, Brian A. Sellers, Gina A. Montealegre Sanchez, Karyl Barron, Emma Rey-Jurado, Cecilia Vial, Maria Cecilia Poli, Amelia Licari, Daniela Montagna, Gian Luigi Marseglia, Francesco Licciardi, Ugo Ramenghi, Valentina Discepolo, Andrea Lo Vecchio, Alfredo Guarino, Eli M. Eisenstein, Luisa Imberti, Alessandra Sottini, Andrea Biondi, Sayonara Mató, Dana Gerstbacher, Meng Truong, Michael A. Stack, Mary Magliocco, Marita Bosticardo, Tomoki Kawai, Jeffrey J. Danielson, Tyler Hulett, Manor Askenazi, Shaohui Hu, NIAID Immune Response to COVID Group, Chile MIS-C Group, Pavia Pediatric COVID-19 Group, Jeffrey I. Cohen, Helen C. Su, Douglas B. Kuhns, Michail S. Lionakis, Thomas M. Snyder, Steven M. Holland, Raphaela Goldbach-Mansky, John S. Tsang & Luigi D. Notarangelo 
Immunopathological signatures in multisystem inflammatory syndrome in children and pediatric COVID-19
Nature Medicine (2022)
(2)
Verdoni, L. et al. 
An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. 
Lancet 395, 1771–1778 (2020).
(3)
Riphagen, S., Gomez, X., Gonzalez-Martinez, C., Wilkinson, N. & Theocharis, P. 
Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. 
Lancet 395, 1607–1608 (2020).
(4)
Centers for Disease Control and Prevention. Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). 
https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp (2020).
(5)
Peter D. Burbelo, Riccardo Castagnoli, Chisato Shimizu, Ottavia M. Delmonte, Kerry Dobbs, Valentina Discepolo, Andrea Lo Vecchio, Alfredo Guarino, Francesco Licciardi, Ugo Ramenghi, Emma Rey, Maria Cecilia Vial, Gian Luigi Marseglia, Amelia Licari, Daniela Montagna, Camillo Rossi, Gina A. Montealegre Sanchez, Karyl Barron, Blake M. Warner, John A. Chiorini, Yazmin Espinosa, Loreani Noguera, Lesia Dropulic, Meng Truong, Dana Gerstbacher, Sayonara Mató, John Kanegaye, Adriana H. Tremoulet, Pediatric Emergency Medicine Kawasaki Group, Eli M. Eisenstein, Helen C. Su, Luisa Imberti, Maria Cecilia Poli, Jane C. Burns, Luigi D. Notarangelo, Jeffrey I. Cohen
Autoantibodies Detected in MIS-C Patients due to Administration of Intravenous Immunoglobulin
medRχiv　November 04, 2021
(6)
Milica Mitrevski et al.
Intravenous Immunoglobulin and Immunomodulation of B-Cell – in vitro and in vivo Effects
Front Immunol. 2015; 6: 4.
(7)
Jean-François Séïté et al.
Review: intravenous immunoglobulin and B cells: when the product regulates the producer
Arthritis Rheumatol. 2015 Mar;67(3):595-603